Агонисты гнрг при лечении миомы матки

Агонисты гнрг при лечении миомы матки thumbnail

Согласно современным представлениям миома матки – это моноклональный [5–7] гормончувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия.

Моноклональная характеристика миомы матки позволила опровергнуть теорию о том, что миома матки развивается вследствие системных гормональных изменений, обозначив это образование, как локальную патологию миометрия.
Существуют две теории происхождения клет­ки–предшественника миомы матки: одна подразумевает появление дефекта клетки во время онтогенетического развития матки, вследствие длительного нестабильного периода формирования эмбриональных гладкомышечных клеток [8], вторая – предполагает возможность повреждения клетки в зрелой матке [10]. Тот факт что, согласно патологоанатомическим исследованиям распространенность миомы матки достигает 85% [9], позволяет считать вторую теорию происхождения клет­ки–предшественника более очевидной.
Формирование «зачатка роста» миоматозного узла вероятнее всего происходит следующим образом. Во время каждого овуляторного менструального цикла во время первой фазы под действием эстрогенов на поверхности клеток миометрия накапливаются рецепторы к половым гормонам и различным факторам роста (EGF, TGF бета, bFGF и др.) [23–25]. После овуляции под воздействием прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит процесс гиперплазии миометрия. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное, за счет экспрессии различных факторов роста [11–14]. Гипер­плазия миометрия происходит равномерно, это, в частности, реализуется за счет сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов прогестерона (А и В). А–тип рецепторов является блокирующим, а В–тип эффекторным. Равномерное распределение этих рецепторов обеспечивает равномерное увеличение ткани миометрия [15].
В случае ненаступления беременности концентрация прогестерона в крови падает и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, за счет которого происходит элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Именно благодаря этому механизму матка не увеличивается в размере от цикла к циклу.
Можно предполагать, что в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором могут выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза.
С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но судьба их может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируется из миометрия, из других начинают формироваться «зачатки» миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. «Активный зачаток роста» на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем образовавшаяся кооперация клеток активизирует аутокринно–паракринные механизмы, обус­ловленные факторами роста, формирует локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов [16,17] и образование соединительной ткани [10]), и в результате значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования миоматозного узла перестает быть основным.
Исходя из данных генетического анализа миоматозных узлов пролиферативная активность миомы матки обусловлена дисрегуляцией генов высокоподвижных групп протеинов (HMGIC и HMGIY) [18–20], расположенных в хромосомах 12 и 6 соответственно, то есть в локусах наиболее распространенных хромосомных дисрегуляций, характерных для этого образования. Продуктом экспрессии генов HMGIY и HMGIC являются белки, отнесенные к различным семействам группы высокоподвижных белков (high mobility group proteins), которые являются хроматин–ассоциированными негистонными белками [21]. Эти белки играют важную роль в регуляции структуры и функции хроматина. Помимо этого, они ответственны за правильность трехмерной конфигурации комплекса ДНК с белком, то есть участвуют в таких клеточных процессах, как транскрипция ДНК. Абер­рантная экспрессия HMGIC и HMGIY белков чаще всего характеризует злокачественный процесс [20]. Дисрегу­ляция этих белков вследствие хромосомных перестроек наиболее часто выявляется в различных доброкачественных мезенхимальных образованиях, таких как липома, легочная гамартома, полип эндометрия, а также и в лейомиоме [20,21]. Эти белки экспрессируются практически во всех органах и тканях во время онтогенеза (надпочечники, аорта, кости, мозг, сердце, кишечник, почка, легкое, печень, мышцы, яичники, плацента, кожа, селезенка, желудок, яички и матка), в то время как во взрослом организме экспрессия этих белков выявлена только в легких и почках [22]. Помимо этого, HMG белки экспрессируются при выращивании
in vitro клеточных культур вышеуказанных тканей [22]. Подобный характер экспрессии HMGIC и HMGIY белков указывает на их участие в быстром росте эмбриональных тканей и тканей в культуре.
Моноклональный пролиферат гладкомышечных клеток миометрия, в которых за счет дисрегуляции HMG генов активизирована программа клональной пролиферации ткани, на фоне нормального гормонального фона увеличивается в размерах, в то время как клетки неизмененного миометрия находятся в состоянии относительного покоя.
Значение гормонального фона для роста миоматозного узла до определенного этапа критично. С увеличением его размера формирование аутокринно–паракринной регуляции роста и становление локальных автономных механизмов делает рост миомы относительно независимым.
Изучение системы взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и яичников способствовало расширению представлений об этиологии и патогенезе ряда гинекологических заболеваний. Стало очевидным, что для их коррекции необходима возможность экзогенного введения различных гормонов, определяющих функционирование гипоталамо–гипофизарно–яичниковой системы (ГГЯС). Основными ее регуляторами являются гонадотропные релизинг–гормоны (ГнРГ). В начале 80–х годов прошедшего столетия удалось синтезировать их химические аналоги, этот факт был расценен, как одно из революционных свершений в медицине. Действи­тельно, появление лекарственной возможности «корректировать» работу ГГЯС и устранять воздействие половых гормонов на основные мишени позволяет рассматривать применение аналогов ГнРГ в качестве истинно патогенетической терапии, в частности, таких распространенных гинекологических нозологий, как миома матки и эндометриоз.
Как известно, механизм действия агонистов ГнРГ (ГнРГа) заключается в следующем: после связывания ГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходит интенсивное высвобождение ЛГ и ФСГ. Вместе с тем продолжительное воздействие ГнРГа на гипофиз в течение нескольких часов приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В таком десентизированном состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие высоких доз агонистов на гипофиз.
Это приводит к прогрессивному падению концентрации эстрогенов до уровня, наблюдаемого в менопаузе. Уровни тестостерона, андростендиона и пролактина снижаются параллельно уменьшению концентрации ЛГ. После отмены препарата в крови постепенно начинается подъем концентрации ФСГ и эстрадиола, однако уровень ЛГ остается подавленным еще в течение 4 недель.
Аналоги гонадотропин–релизинг гормона, способные вызвать обратимое гипогонадотропное/гипогонадное состояние, давно используются с целью лечения миомы матки. Множество исследований показали, что ГнРГа терапия может уменьшить размер и привести к инволюции миомы матки. Было высказано предположение, что уменьшение размеров миомы связано с гипогонадным состоянием, вызванным ГнРГ агонистами. Однако различные миоматозные узлы в одной матке в связи с их доказанной моноклональностью имеют различную чувствительность к терапии ГнРГа. Уменьшение размеров миомы вызвано не только гипоэстрогенным состоянием, но и другими дополнительными факторами.
Одним из альтернативных механизмов действия ГнРГа может быть прямой эффект ГнРГа на клетки лейомиомы.
МРНК рецептора ГнРГ, как и самого ГнРГ, транскрибируются как в нормальном миометрии, так и в ткани лейомиомы [1]. Выращивание в культуре эксплантов нормального миометрия и лейомиомы выявило, что экспланты нормального миометрия растут в виде hills and valleys, в то время как экспланты лейомиомы образуют агрегаты ball–like. Анализ in vitro показал, что ГнРГа могут вызывать значительные морфологические изменения в структуре шаровидных агрегатов лейомиомы, но в то же время не оказывают никакого воздействия на экспланты нормального миометрия. При оценке характера воздействия ГнРГа на экспрессию продуктов генов, ассоциированных с G1 фазой клеточного цикла, таких как циклин D1, циклин Е, p33cdk2 и p34cdk4, было выявлено, что ГнРГа оказывают дозозависимый двухфазный эффект на экспрессию циклина E и p33cdk2 в культуре ткани из лейомиомы (2).
С помощью ФИТЦ меченных ГнРГ было показано, что ГнРГ непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной гладкомышечных клеток миометрия и миомы, взаимодействуя со своим специфичным рецептором.
ГнРГ гипоталамического происхождения довольно быстро разрушается в гипофизе и присутствует в довольно низкой концентрации в периферическом кровотоке. Поэтому маловероятно, что гипоталамус является основным источником ГнРГ, воздействующим на рост лейомиомы в матке. Таким образом, наличие в миометрии и в миоме как мРНК рецептора ГнРГ, так и мРНК ГнРГ позволяет предполагать, что ГнРГ или ГнРГ–подобные пептиды вовлечены в аутокринную и/или паракринную регуляцию пролиферации миометрия и лейомиомы in vivo.
Так, гладкомышечные клетки, культивированные из миометрия и лейомиомы, экспрессируют мРНК ГнРГ рецептора и ГнРГ. Их обработка ГнРГа приводит к морфологическим изменениям в шаровидных агрегатах, полученных при выращивании in vitro экспланта лейомиомы, а также к изменениям в экспрессии генов, ассоциированных с фазой G1 клеточного цикла. В миометрии эти изменения отсутствуют. Эти результаты предполагают, что ГнРГа может воздействовать на клетки лейомиомы через свои мембранные рецепторы, что приводит к уменьшению экспрессии генов циклина Е и p33cdk2.
ГнРГ–агонисты также оказывают существенный эффект на экстрацеллюлярный матрикс миомы, который играет важную роль в ее росте и регрессии. Ремоделирование ткани, включающее перестройку экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), регулируется совместным действием матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевыми ингибиторами (ТИММП). Было показано, что лейомиома экспрессирует мРНК как ММП, так и ТИММП и их экспрессия обратно пропорционально изменяется во время роста миомы и во время регрессии, индуцированной ГнРГ агонистами [2]. Обус­ловленная ГнРГа регрессия миомы сопровождается увеличением экспрессии ММП с сопутствующим уменьшением экспрессии ТИММП–1, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации ЭЦМ.
В результате исследования эффекта терапии ГнРГа на миому матки не обнаруживается значительных различий в гистологической картине миоматозных узлов пролеченных и нелеченных больных, в то время как иммуногистохимические исследования выявляют зна­чительное снижение клеточного пролиферативного индекса (на 85%) под воздействием агонистов, а индекс метки ингибитора апоптоза bcl–2 не имеет значительных различий среди сравниваемых групп больных. Таким образом, терапия ГнРГ–агонистами приводит к значительному снижению количества клеток в клеточном цикле. Также отмечается значительное уменьшение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона [3].
Результат консервативной терапии миомы может оказаться недостаточным при наличии у больной больших миоматозных узлов. В таких случаях избежать хирургического вмешательства невозможно, тем не менее применение ГнРГ–агонистов у оперированных больных также значительно улучшает конечные результаты лечения. Это обусловлено способностью ГнРГ–агонистов уменьшать выраженность спаечного процесса за счет снижения активности образования тромбина, фибрина, ингибитора активатора плазминогена на 25%, уровня продуктов деградации фибрина на 35%, а также снижения иммунной активности NK–клеток и тем самым уменьшения воспалительного ответа организма [4]. Однако длительность операции значительно возрастает у тех пациенток, у которых миоматозный узел после терапии ГнРГ–агонистами приобретал при предоперационном ультразвуковом исследовании выраженную гипоэхогенность вследствие значительного размягчения ткани миомы, что усложняло выделение такого узла из матки. С другой стороны, назначение ГнРГ–агонистов после консервативной миомэктомии позволяет подавить микроскопические регенерационные зачатки миомы в миометрии и тем самым снизить существующий уровень рецидивирования заболевания, а также использовать прямое антипролиферативное и проапоптическое свойство ГнРГ–агонистов на возможные скрытые очаги эндометриоза (внутреннего и наружного).
В настоящий момент специалистам в области гинекологии доступен широкий спектр различных форм а–ГнРГ, одним из которых является Диферелин®. Проведенные нами в течение последних лет клинические наблюдения применения Диферелина у 46 пациенток в возрасте от 32 до 52 лет показали высокую эффективность этого препарата в отношении регрессии миоматозных узлов при адекватном назначении препарата.
Первоначальный размер матки больных, включенных в исследование, не превышал 10 недель беременности, а диаметр доминантных узлов не превышал 3 см. В среднем за 3 месяца консервативной терапии Диферелином размеры матки уменьшились до 5–6 недель, а миоматозные узлы уменьшились на 30–80%. Подобный разброс в результатах лечения объясняется гетерогенностью миоматозных узлов, что, вероятно, обусловливает их различную чувствительность к препарату.
Таким образом, Диферелин® является эффективным препаратом для комплексного консервативного лечения миомы матки малых размеров. Особенно важно его применение при сочетанных гинекологических патологиях: миома матки, эндометриоз и гиперплазии эндометрия. Это обусловлено тем, что во многом лечение миомы матки, эндометриоза и гиперпластических процессов эндометрия осуществляется фактически с использованием одних и тех же лечебных подходов. Диферелин® применяется также в послеоперационном противорецидивном лечении этих заболеваний [10]. При этом при применении Диферелин®а отсутствуют прогестагенные и андрогенные побочные эффекты, негативный эффект в отношении липидного профиля. Он может применяться при сопутствующих заболеваниях: фиброзно-кистозной мастопатии, гиперкоагуляции, поликистозном овариальном синдроме, дислипидемиях. Диферелин® значительно лучше переносится, чем антигонадотропины, что способствует большей приверженности пациентов лечению [26], и на современном этапе является препаратом патогенетической терапии доброкачественных гиперплазий матки и эндометриоза всех локализаций.

Читайте также:  Миома тела матки что это такое

Литература
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Effects of a GnRh analogue on human smooth muscle cells cultured from normal myometrial and from uterine leiomyomal tissues. Mol Hum Reprod 1997 Feb 3:2 91 – 9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Differential expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in leiomyomata: a mechanism for gonadotrophin releasing hormone agonist–induced tumour regression Mol Hum Reprod 3:11 1997 Nov
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Cellular proliferation, estrogen receptor, progesterone receptor, and bcl–2 expression in GnRH agonist–treated uterine leiomyomas Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359–63
4. Shindler AE Gonadotropin–releasing agonist for prevention of postoperative adhesions: an оverview Gynecol Endocrinol 2004 19 51–55.
5. Rein MS. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:791–3.
6. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48–51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Clonality of multiple uterine leiomyomas. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107–11.
8. Fujii S. [Uterine leiomyoma: pathogenesis and treatment]. Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994–9.
9. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48–51.
10. Тихомиров А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки. Дисс. д.м.н., Москва, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids 2000;65(10–11):585–92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Effects of progesterone on growth factor expression in human uterine leiomyoma. Steroids 2003;68(10–13):817–24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apoptosis. Hum Reprod Update 2004;10(3):207–20.
14. Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analysis of estrogen receptor (ERalpha and ERbeta) and progesterone receptor (PR) polymorphisms in uterine leiomyomas. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25–30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Expression of progesterone receptors A and B and insulin–like growth factor–I in human myometrium and fibroids after treatment with a gonadotropin–releasing hormone analogue. Fertil Steril 2002;78(5):985–93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Expression of the CYP19 gene and its product aromatase cytochrome P450 in human uterine leiomyoma tissues and cells in culture. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736–43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Positive correlation between cytochrome P450 2E1 mRNA level and serum estradiol level in human uterine endometrium. Oncology 1994;51(1):52–8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC expressed in a uterine leiomyoma with a deletion of the long arm of chromosome 7 along with a 12q14–15 rearrangement but not in tumors showing del(7) as the sole cytogenetic abnormality. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129–33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Gonadotropin–releasing hormone agonist therapy induces apoptosis in uterine leiomyoma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1–2):169–73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC alterations in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50–5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) and HMGI–C dysregulation: a common occurrence in human tumors. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237–46.
22. Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. HMGIC expression in human adult and fetal tissues and in uterine leiomyomata. Genes Chromosomes Cancer 1999;25(4):316–22.
23. Andersen J. Growth factors and cytokines in uterine leiomyomas. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269–82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:795–802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Leiomyoma–derived growth factors for smooth muscle cells. In Vivo 1992;6(6):579–85.
26. Current reproductive endocrinology.Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. Vol. 27, Sep 2000, №3, p.641 – 651.

Читайте также:  Как снять отек миомы матки

Источник

Подозрения на миому матки не должны быть поводом для паники. Если при обследовании возникли причины для беспокойства – не расстраивайтесь, дождитесь следующей менструации и попробуйте пройти УЗИ снова. При этом желательно, чтобы исследование проводилось с помощью вагинального датчика. И даже когда диагноз подтвердится, стоит для точности проверить его у другого врача-гинеколога.

Миома матки – это доброкачественная опухоль, возникающая в мышечном слое и стенках тела или шейки матки. Представляет собой совокупность узелков из пролиферирующих гладкомышечных клеток. Часто пролиферация клеток появляется сразу в нескольких местах и достигает размеров от пары миллиметров до десяти-двадцати сантиметров. Размер миомы измеряется гинекологами не в метрической системе, а по аналогии увеличения матки при беременности – в неделях.

На ранних стадиях (до 12 недель), при медленном росте и отсутствии симптомов возможно консервативное лечение фибромиомы. Особенно этому способствует состояние пременопаузы – приближения менопаузы, когда проявляются первые признаки климакса. В это время благодаря торможению естественных гормональных процессов рост опухоли сильно замедляется вплоть до полной остановки. Безоперационное лечение лейомиомы заключается в приеме лекарственных средств различных типов, о чем и пойдет речь в следующих разделах данной статьи.

Содержание:

  • КОК (комбинированные оральные контрацептивы)
  • Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов
  • Антипрогестагены
  • Антигонадотропины
  • Гестагены
  • ЗГТ – заместительная гормональная терапия
  • Внутриматочная спираль Мирена при миоме
  • Последние исследования

КОК (комбинированные оральные контрацептивы)

Препараты этой группы представляют собой средства различных лекарственных форм на основе гормонов. Для уменьшения размеров опухоли необходим приём следующих комбинаций гормонов:

Этинилэстрадиол с дезогестрелом

Такое сочетание присутствует в препаратах:

  • Мерсилон;

  • Новинет;

  • Марвелон.

Этинилэстрадиол и норгестрел

Вместе эти гормоны находятся в таких лекарствах, как:

  • Овидон;

  • Ригенидон.

Этинилэстрадиол с гестоденом

Данная комбинация используется в препаратах:

  • Логест;

  • Линдинет.

Благодаря приему этих фармацевтических средств возможно прекращение таких симптомов миомы матки, как кровотечения и боли внизу живота. Однако добиться уменьшения опухолей удается, в большинстве случаев, только если размер миомы не превысил диаметра в полтора сантиметра. Из-за этого комбинированные оральные контрацептивы не являются приоритетными в лечении фибромиомы.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов

Механизм действия: агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов инициируют временную фармакологическую менопаузу путем угнетения синтеза гонадотропинов. Это происходит благодаря связыванию а-ГнРГ с рецепторами гонадолиберина в аденогипофизе. При непрерывном введении они становятся причиной полного исчезновения этих рецепторов с мембран клеток гипофиза, что провоцирует блокаду секреции гонадотропина, которая является временной и обратимой, хотя и сопровождается аменореей.

В эту группу включают средства на основе таких гормонов:

  • Трипторелин. Присутствует в лекарствах Декапептил, Диферелин и Декапептил-депо. В обычной форме требуется вводить подкожно раз в сутки – по 0,5 мг в первую неделю и по 0,1 мг следующие три недели. Ацетат трипторелина в депо-форме вводится в 3 день менструального цикла дозой 3,75 мг, далее – каждые 28 дней в течение полугода.

  • Гозерелин. Представлен в препарате Золадекс в капсулах депо дозировкой 3,6 мг и аналогичных капсулах продленного действия по 10,8 мг. Введение глубоко внутримышечное или подкожное в область плеча, ягодиц или живота. Курс начинается со 2-4 дня менструального цикла, по 3,6 мг каждые 28 дней. Длительность курса – от 4 до 6 месяцев.

  • Нафарелин. Применяется в составе эндоназального спрея Синарел дозировкой от 400 до 800 мкг в день. Ежедневные инсуффляции по 200 мкг ацетата нафарелина.

  • Бусерелин. Лекарственная форма – назальный дозированный спрей Бусерелин, содержащий 2100 мг бусерелин ацетата, что соответствует 2 г бусерелина. Одно полное нажатие помпы даёт 150 мкг бусерелина, ежедневная доза – 900 мкг.

  • Лейпрорелин. Препарат Люкрин-депо выпускается в виде порошка во флаконах или двухкамерных шприцах для приготовления суспензии. Введение внутримышечное или подкожное, дозировка – 3,75 мг лейпрорелин ацетата в каждой инъекции.

При лечении агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона наблюдается среднестатистическое уменьшение объемов миомы на 52,6%. Тем не менее, в 5-18% случаев терапия а-ГнРГ не даёт видимых результатов. При множественной фибромиоме степень регрессии нескольких опухолей у одной пациентки чаще всего различна. Разные исследователи называют причинами такой вариабельности как возраст пациенток, так и неравномерное распределение фиброзных и гладкомышечных компонентов в миоме, а также дегенеративные изменения опухоли и потерю чувствительности к антиэстрогенному воздействию.

В большинстве случаев полный эффект от лечения а-ГнРГ наблюдается на 3-4 месяц терапии с медленным угасанием к шестому месяцу. Иногда после 50-68% регрессии опухоли в 4 месяце при стандартном продлении терапии до полугода начинается вторичное увеличение миомы, приводящее к возвращению 80-100% от первоначальных размеров. Негативным моментом использования агонистов также являются побочные реакции, связанные с гипоэстрогенией: депрессии, лабильность, снижение либидо, приливы и деминерализация костей.

Для борьбы с побочными эффектами предлагаются различные стратегии:

  • аdd-back режим подразумевает дополнение к лечению агонистами небольших доз эстрагенов, которые поднимают уровень эстрадиола до порога, на котором рост миомы ещё не возобновляется, но побочные эффекты гипоэстрогении не наблюдаются либо сильно уменьшены.

  • on-off режим означает прерывистый курс агонистов ГнРГ – 3/3 месяца приема. За 3 месяца перерыва терапии полностью восстанавливается эндогенное производство эстрогена, но увеличение объемов матки при этом в большинстве случаев минимально.

  • interval режим позволяет сохранить адекватную скорость регрессии миомы при практически полном отсутствии симптомов гипоэстрогении путем постепенного увеличения стандартного интервала приема а-ГнРГ от 28 до 70 и 84 дней (10-12 недель).

  • drow-back режим изобретен исследователями, которые с помощью резкого уменьшения дозы агониста со 100 мг/день до 5-20 мг/день после достижения предела, при котором проявляется выраженная гипоэстрогения (примерно со 2 месяца терапии), добились сохранения эффекта уменьшения фибромиомы при частичном восстановлении синтеза эстрагенов в течение следующих 18 недель.

Читайте также:  Душица при миоме матки

Таким образом, агонисты гонадолиберина являются довольно эффективным средством для безоперационной терапии фибромиомы матки в период пременопаузы и раньше, если использовать инновационные методики их применения. При больших размерах опухоли они существенно помогают облегчить хирургическое вмешательство, позволяя применять современные технологии щадящих реконструктивных операций.

Следует отдельно отметить полезные свойства агонистов при лечении миомы у пациенток с анемией и метроррагией, позволяющие уменьшить риск операции, восстановить показатели крови и создать банк крови с целью аутодонации.

По теме: Операция по удалению миомы матки – нужна ли она? Осложнения и последствия

Антипрогестагены

Мифепристон – блокирует влияние прогестерона путем связывания гестагеновых рецепторов. Выпускается таблетками 200 мг по 3-6 штук в упаковке. Препарат является средством для медикаментозного прерывания беременности (до 9 недель), вспомогательным лекарством для расширения шейки матки при аборте до 12 недель и потенцирования работы простагландинов для аборта с 13 по 22 недели. При миоме матки способствует кратковременной регрессии узлов опухоли и устранению симптомов, поэтому используется для предоперационной терапии.

Антигонадотропины

Применяются лишь в том случае, если другие фармакологические средства оказались бессильны. Группа включает препараты с такими действующими веществами, как:

  • Даназол. Содержится в препаратах Даназол, Веро-даназол, Данол, Дановал, Даноген.

  • Гестринон. Основа лекарства Неместран.

Антигонадотропины используются крайне редко, так как способны только нивелировать симптомы фибромиомы, но не влияют на размеры самой опухоли. Кроме того, лекарства из этого класса провоцируют прыщи и гипертрихоз (чрезмерный рост волос) с изменениями голоса.

Гестагены

Сравнительно эффективные и не дорогостоящие средства, благодаря чему до сих пор применяются в гинекологии, хотя во многих случаях эта эффективность не доказана.

Механизм действия: Принимаются с целью блокирования синтеза эстрогена яичниками. По сравнению с а-ГнРГ наблюдается недостаточная степень торможения продукции эстрогенов. Для усиления действия необходимы сильное превышение содержание в крови прогестерона в лютеиновой фазе цикла, которое и блокирует процесс гиперплазии с гипертрофией биогенных элементов фибромиомы, что стимулирует дистрофию клеток в центральной части узлов опухолей.

  • Норколут – таблетки по 5 мг норэтистерона. Дозу следует рассчитывать врачу с учетом переносимости и наблюдаемой эффективности препарата. Стандартный курс состоит из ежедневного приема 1 таблетки препарата в 5-25 дни цикла в течение полугода.

  • Дюфастон – таблетки с 10 мг дидрогестерона. Назначаются по одной таблетке 2-3 раза в день либо с 5 по 25 день цикла, либо постоянно. Курс длиться от 3 месяцев до полугода – в конце должен быть выраженный терапевтический эффект – регрессия опухоли и отсутствие симптоматики миомы.

  • 17-ОПК – препарат на основе 17-оксипрогестерона капроата. Выпускается в ампулах по 1 мл в составе масляного раствора концентрацией 12,5 и 25% (0,125 и
    0,25 г соответственно). Для развития атрофии эндометрия с последующей регрессией миомы применяется глубоко внутримышечное введение 500 мг препарата в два подхода за неделю на срок от 3 до 6 месяцев.

К сожалению, надежды на полное или хотя бы значительное уменьшение узлов лейомиомы при терапии аналогами прогестерона не оправдываются в полной мере. В некоторых случаях происходило даже усугубление состояния пациенток. Научно установлено, что прогестины из-за увеличения митотического индекса в лютеиновую фазу цикла могут даже способствовать разрастанию миомы.

ЗГТ – заместительная гормональная терапия

Заместительная гормональная терапия помогает облегчить симптомы климакса у женщин, снизить вероятность сердечных заболеваний, предотвращает деструкцию костных тканей и атрофию влагалища. Терапия гормональными препаратами снижает общую смертность женщин в период менопаузы и корректирует расстройства, связанные с климактерическим синдромом.

Спорным является вопрос применения препаратов гормональной терапии у женщин в климактерическом периоде: при менопаузе рост доброкачественных опухолей останавливается, и миома матки не прогрессирует, однако реакция организма на гормональные препараты бывает непредсказуемой.

По данным клинических наблюдений за авторством A.Senez, диаметр миоматозных узлов при лечении конъюгированным эстрогеном (0,625 мг) и медроксипрогестероном (2,5 мг) в течение года не изменялся. Однако при увеличении дозы гестагена вдвое, размер узлов стал больше. Таким образом, лечение препаратами прогестерона влияют на рост доброкачественный образований в большей степени, чем препараты эстрогена. Другие авторы отмечают, что роста миоматических узлов, а также изменений в размерах и объёме матки, во время применения препаратов циклического режима не обнаружено.

Различия во влиянии прогестинов при циклической заместительной гормонотерапии зависят от фармакологических особенностей препаратов. Рекомендуется в качестве ЗМГ (заместительной гормональной терапии) женщинам в климактерическом периоде назначать прогестагены с антипролиферативным действием. К ним относятся такие препараты как Трисеквенс и Клиогест.

По теме: Боровая матка и красная щетка при миоме матки

Внутриматочная спираль Мирена при миоме

Внутриматочные спирали в большинстве своем не используются для лечения каких-либо болезней. Но у одной из них, гормональной спирали Мирены, были обнаружены свойства, которые помогают справиться с рядом симптомов, характерных для фибромиомы матки.

Мирена действует локально, постепенно выделяя левоноргестрел низкими дозами только в пределах матки. Ежедневное поступление этого гормона способствует уменьшению количества выделяемой при менструациях крови и ослаблению болей внизу живота. Благодаря тому, что в кровь он практически не попадает, общее состояние организма не меняется за все 5 лет, которые возможно носить эту спираль.

Внутриматочная терапевтическая система Мирена, к тому же, предотвращает нежелательную беременность, не нарушая детородную функцию. Через год после удаления спирали у 80% женщин, которые хотели иметь детей, возникает беременность.

Последние исследования медикаментозного лечения

В решении проблемы лечения миомы матки значительно продвинулись ученые из Бельгии. Их заинтересовали данные исследований, в которых указывалось, что за быстрый рост и развитие миомы матки отвечает не только эстроген, но и прогестерон. Это подтолкнуло ученых к изучению свойств лекарств, которые способны блокировать эффект гестагенов. Брюссельской команде ученых на базе госпиталя Св. Луки показались особенно интересными таблетки срочной контрацепции, содержащие улипристал ацетат.

Как оказалось – это активное вещество является модулятором прогестероновых рецепторов. На его базе был создан препарат Эсмия.

В первом клиническом испытании (двойном рандомизированном плацебо) участвовали 550 женщин, готовящихся к операции по удалению фибромиомы матки. Через три месяца в группе, принимающей таблетки Эсмия, наблюдалось значительное уменьшение размеров опухоли, а также избавление от симптомов миомы.

В заключение исследователи опубликовали такие результаты:

  • У 90% женщин снизилась интенсивность кровотечений и объемы лейомиомы.

  • 50% пациенток получили возможность отказаться от хирургического вмешательства.

  • Полученные результаты по принципу действия сопоставимы с терапией блокаторами гормонов, но, в отличии от них, Эсмия не вызывает приливов и дегенерации костных тканей.

  • После 6-месячного курса блокаторов опухоль обычно частично или полностью возвращает свои размеры, чего не наблюдалось даже спустя полгода после приема Эсмии.

Проведенные Бельгийскими учеными исследования дали реальную возможность решить вопрос лечения миомы матки одним средством, без побочных эффектов и сложных процедур.

Автор статьи: Лапикова Валентина Владимировна | Врач-гинеколог, репродуктолог

Образование: Диплом «Акушерство и гинекология» получен в Российском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (2010 г.). В 2013 г. окончена аспирантура в НИМУ им. Н. И. Пирогова.

Другие врачи

Поделиться:

Источник