Цитокины и рост миомы матки
Миома тела матки — одно из самых распространенных гинекологических заболеваний у женщин перименопаузального периода [1]. Это заболевание способно негативно влиять на общее состояние женщины, вызывая гормональные, вегетососудистые и психоэмоциональные расстройства [2]. При этом около 80% пациенток с миомой матки подвергаются радикальному оперативному лечению [3]. Механизмы развития и роста этой доброкачественной опухоли окончательно не установлены и остаются дискуссионными. В настоящее время обсуждается роль в патогенезе миомы иммунных нарушений [4—6]. Доказано, что рост миомы сопровождается ослаблением иммунной защиты [7] на фоне повышения уровня провоспалительных цитокинов [8], которые являются регуляторами процессов пролиферации и апоптоза, медиаторами действия половых стероидов [2]. Участие многих факторов в развитии миоматозных узлов, в том числе сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF), остается спорным [8, 9]. Миома матки является признанным фактором риска развития онкопролиферации [10], неспецифическими маркерами которой служат ассоциированный с беременностью α2-гликопротеин (АБГ) и его основной аналог α2-макроглобулин (α2-МГ) [11, 12]. Кроме того, данные белки транспортируют цитокины и факторы роста к клеткам-мишеням и, как и другие иммуномодуляторные белки (α1-антитрипсин—α1-АТ, лактоферрин и пр.), воздействуют на их синтез [11, 13, 14]. Изучение концентрации этих белков и цитокинов при различных вариантах миоматозных узлов позволит уточнить особенности патогенеза миомы и, возможно, разработать дополнительные патогенетически обоснованные методы ее профилактики и лечения.
Цель нашего исследования — изучение сывороточных уровней иммунорегуляторных белков (АБГ, α2-МГ, лактоферрина — ЛФ, α1-АТ), некоторых провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) и VEGF у женщин перименопаузального периода с миомой тела матки в зависимости от размеров опухоли.
В исследование были включены 47 женщин перименопаузального периода в возрасте 51,3±0,51 года с миомой тела матки. Из них у 20 женщин была диагностирована бессимптомная миома тела матки малых размеров (до 2 см), у 27 — клинически проявляющаяся миома тела матки больших размеров (соответствующая величине матки при 12 нед беременности). Контрольную группу составили 25 практически здоровых женщин сопоставимого возраста (49,7±0,42 года). Критерии включения: перименопаузальный период, миома тела матки малых и больших размеров. Критерии исключения: сопутствующая гинекологическая патология, соматическая патология в стадии субкомпенсации и декомпенсации, аутоиммунные, эндокринные заболевания, а также прием каких-либо препаратов последние 3 мес. У всех женщин получено добровольное информированное согласие.
Для исследования взяты образцы сыворотки периферической крови. Концентрацию АБГ и α2-МГ, а также α1-АТ определяли методом ракетного иммуноэлектрофореза с использованием исследовательских тест-систем, разработанных на базе научно-исследовательской лаборатории в России. Уровни Л.Ф., ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, VEGF в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием коммерческих тест-систем.
Для статистической обработки полученных данных применяли программу «InStat 2.0». Проверка нормальности распределения признаков проводилась с использованием критерия Колмогорова—Смирнова. Применялось парное межгрупповое сравнение показателей по критерию Стьюдента или Манна—Уитни (в зависимости от нормальности распределения). Корреляционный анализ проводился с помощью критерия Пирсона. Достоверными считались результаты при р<0,05.
Согласно полученным результатам (см. таблицу), все показатели иммунорегуляторных белков и цитокинов у женщин с миомой матки малых размеров статистически достоверно не отличались от показателей контрольной группы. Концентрации АБГ и α2-МГ в крови у женщин с миомой матки больших размеров также не отличались от таковых в контрольной группе и от показателей у пациенток с миомой малых размеров.
Уровни иммунорегуляторных белков и цитокинов в сыворотке периферической крови у женщин перименопаузального периода в зависимости от размеров миоматозных узлов Примечание. р — достоверность различий показателей по сравнению с таковыми в контрольной группе; р1 — достоверность различий показателей в группах женщин c миомой матки малых размеров и с миомой матки больших размеров.
Иная картина наблюдалась при оценке цитокинового профиля и уровней α1-АТ, ЛФ, VEGF у женщин с миомой матки больших размеров. Концентрации всех исследуемых нами цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8) в этой группе женщин были достоверно повышены в сравнении как с контрольными значениями, так и со значениями в группе женщин с миомой матки малых размеров: повышение уровня ИЛ-6 — в 2 раза и ИЛ-8 — в 9 раз; ФНО-α у пациенток контрольной группы и пациенток с миомой матки малых размеров не определялся. Наблюдалось повышение уровня VEGF в 1,5 раза и содержания ЛФ — в 3,5 раза, а также снижение уровня α1-АТ в 1,2 раза у больных с миомой матки больших размеров по сравнению с его уровнем в контрольной группе и в группе женщин, имеющих миому тела матки малых размеров.
Нами выявлена прямая корреляционная зависимость между ЛФ и ИЛ-8 (r=0,76; р=0,0002).
Результаты нашего исследования не установили статистически достоверной зависимости уровней неспецифических маркеров онкопролиферации (АБГ и α2-МГ) [11, 12] от размеров миоматозных узлов, при том что миома матки признана фактором риска онкопролиферации [10]. С одной стороны, это можно объяснить разными механизмами пролиферативных процессов при миоме разных размеров. С другой стороны, гормонозависимые пролиферативные процессы в органах женской репродуктивной системы не обязательно должны быть опосредованы высоким уровнем АБГ, обладающего иммуносупрессивной активностью. К примеру, установлено, что применение эстрогенсодержащих препаратов в терапевтических и контрацептивных целях может повышать риск развития рака молочной железы [15, 16] наряду со снижением риска развития рака эндометрия [15, 17]. Учитывая, что АБГ обладает выраженными иммуносупрессивными свойствами [11], можно предположить, что его избыток влияет на развитие патологии тканей молочной железы, но не оказывает выраженного влияния на состояние региональной иммунной защиты тканей матки.
В этой связи обращает на себя внимание прогрессирующее снижение α1-антитрипсина при миоме. Известно, что данный белок является не только активным ингибитором протеиназ в паре с α2-МГ, но и важным компонентом первичной защиты слизистых оболочек, обладая иммуномодуляторными, противовоспалительными, противоинфекционными и способствующими восстановлению тканей свойствами [13]. Можно предположить, что его врожденный дефицит, дополнительно усугубляющийся при росте миомы, является важным компонентом патогенеза данного заболевания.
Кроме того, при миоме тела матки больших размеров обнаружено значительное повышение уровней ЛФ при том, что данный белок является не только чувствительным позитивным маркером воспаления, но и фактором, модулирующим синтез цитокинов, а также активно участвующим в развитии «кислородного взрыва» с высвобождением свободных радикалов и повышением окислительного потенциала [14]. Возможно, избыток ЛФ при больших размерах миомы матки не только свидетельствует о наличии сопутствующего воспаления, но и способствует активному окислению молекул α1-МГ, тем самым меняя его способность связываться с цитокинами. В этом случае установленное нами в настоящем исследовании отсутствие достоверного снижения концентраций α1-МГ в крови при миоме может быть объяснено наличием одновременно присутствующих двух разнонаправленных процессов: с одной стороны, характерного для воспалительной реакции потребления α2-МГ; с другой стороны, накопления в циркулирующем русле окисленных форм данного белка со сниженной чувствительностью его рецепторов [18].
Выраженный дисбаланс уровней некоторых иммунорегуляторных белков при больших размерах миомы тела матки сопровождается опосредованными изменениями содержания цитокинов: с повышением уровня ИЛ-8 отмечается повышение синтеза ЛФ, что подтверждает его роль в индукции синтеза данного цитокина [14]; с повышением уровня ИЛ-6 отмечается некоторая тенденция к возрастанию содержания α2-МГ, синтез которых также взаимосвязан [11]. Мы подтвердили точку зрения А.В. Ефремова (2005) и A. Ciavattini (2013) о повышении сывороточных концентраций ИЛ-6 и ИЛ-8, однако, только при миоме матки больших размеров [19, 20] и выявили отсутствие изменений данных цитокинов при миоме матки малых размеров.
Кроме того, в нашем исследовании показано повышение содержания VEGF при больших размерах опухоли, что согласуется с некоторыми данными литературы [8] и указывает на усиленные процессы ангиогенеза в ткани опухоли, способные потенцировать ее рост.
Таким образом, нами установлено, что увеличение размеров миоматозных узлов сопровождается нарастанием иммунного дисбаланса: отмечается повышение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) на фоне изменения концентрации некоторых иммунорегуляторных белков (повышение уровня ЛФ, снижение уровня α1-АТ) и повышение концентрации VEGF, что нами расценено как возможные звенья патогенеза миомы тела матки. Дефицит α1-АТ при избытке ЛФ в крови на фоне повышенного содержания провоспалительных цитокинов в крови женщин с миомой может рассматриваться как негативный критерий при прогнозе прогрессии заболевания и использоваться в качестве дополнительного прогностического маркера опухолевого роста.
1. В сыворотке периферической крови пациенток перименопаузального периода с миомой тела матки малых размеров (до 2 см) не выявлено статистически достоверных изменений уровней иммунорегуляторных белков (АБГ, α2-МГ, ЛФ, α1-АТ), цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО- α) и VEGF по сравнению с этими показателями у здоровых женщин.
2. При наличии миомы матки больших размеров (величиной соответственно 12 нед беременности и более) в сыворотке периферической крови у женщин перименопаузального периода выявлено достоверное повышение уровней ЛФ, цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, VEGF и снижение α1-АТ в отсутствие изменений в содержании АБГ и α2-МГ.
3. Установлена прямая корреляция между концентрациями ЛФ и ИЛ-8.
Источник
Министерство здравоохранения Украины
Крымский государственный медицинский университет
Им. С.И. Георгиевского
Кафедра акушерства и гинекологии № 1
Ю.К. Памфамиров, В.А. Заболотнов,
Ю.А.Кучеренко, О.В. Карапетян
МИОМА МАТКИ:АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОГЕНЕЗА,КОНСЕРВАТИВНОГО И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ,СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К РЕАЛИЗАЦИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ.
Пособие для врачей и студентов
Симферополь
УДК: ББК C- ISBN
Современные аспекты этиологии, патогенеза, диагностики и терапии миомы / Пособие для врачей и студентов– Симферополь, ИЦ КГМУ, — 2012. – с. , рис. , табл.
Авторы:
Памфамиров Ю.К. – к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1.
Заболотнов В.А. – д.м.н., проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии № 1.
Кучеренко Ю.А. — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1.
Карапетян О. В. – врач- ординатор.
Аннотация.
Целью данного пособия является изложение сведений о миоме матки , современных аспектах патогенеза,. классификациях, о клинических проявлений, методах диагностики,консервативного и хирургического лечения,современном подходе к реализации репродуктивной функции.
Издание предназначено для врачей акушеров-гинекологов,врачей –урологов,врачей-интернов,клиническихординаторов,студентов.
Рецензенты:
Камилова И. К.– к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1 КГМУ.
Ответственный за выпуск: проректор по учебной работе, профессор О.А. Притуло
© Ю.К. Памфамиров, В.А. Заболотнов, Ю.А. Кучеренко,
О.В. Карапетян.
Содержание
Предисловие
Определение понятия миомы матки
Частота миомы матки
Классификация миомы матки
Современные аспекты патогенеза миомы матки
Клиническая картина миомы матки
Методы обследования больных с миомой матки:
— лабораторная диагностика
— УЗИ-диагностика
— ?
— морфологические изменения
— гистологическое исследование соскоба эндометрия
Лечение миомы матки:
— консервативные методы лечения
— хирургическое лечение
— органосохраняющее лечение миомы матки
Состояние репродуктивной функции у женщин с миомой матки
Рекомендуемая литература
?
Согласно современным представлениям, миома матки (лейомиома,фибромиома матки) – это моноклональное пролиферирующее доброкачественное, хорошо отграниченное капсулированное ,гладкомышечное образование ,растущее из незрелых миоцитов сосудистой стенки матки.Развивающиеся из этих тканей опухоли матки имеет разнообразный харатер:ангиоама,лейомиома,гиперангиома-перницитома,строматоз, лейомиосаркома, смешанные мезодермальные опухоли.К опухолевой трансформации незрелых миоцитов приводят соматические мутации клеток после перенесенных и сопутствующих гормональных нарушений, нейроэндокринно-обменных и воспалительных заболеваний, а также гипоксические, дистрофические и травматические повреждения матки как следствие внутриматочных вмешательств.
В зависимости от соотношения паренхимы и стромы происходят различные названия заболевания: миома,лейомиома,фибромиома,фиброма.
Частота миомы матки
Миома матки является весьма распространённой добракачественной опухолью женских половых органов и наблюдается у 35-45% [16] женщин репродуктивного возраста и занимает второе место в структуре гинекологических заболеваний. Истинная же заболеваемость значительно выше, так как только 20-50% больных с этой патологией имеют симптомы, обусловленные наличием опухоли.
Согласно результатам патологоанатомических исследований ,миому матки обнаруживают у 30-50 % женщин репродуктивного возраста ,страдающих миомой матки и пожилых первородящих (после 35 лет),что может свидетельствовать о практически бессимптомном его течении у значительной части женщин. [24,26]. Обращает на себя внимание наличие миомы матки у молодых женщин, она все чаще выявляется у молодых нерожавших женщин в возрасте 20-25 лет и даже у девушек 16-18 лет.В связи с чем, достаточно остро встаёт вопрос о сохранении репродуктивной и менструальной функции [12,14]. Как правило, это наследственные миомы матки, и возникают на 10-15 лет раньше, чем у их матерей. При бесплодии миома матки обнаруживается в 23,5% случаев. Первичное бесплодие наблюдается почти у каждой 4-5 больной с миомой матки [5,30].
Быстрорастущая миома матки наиболее часто встречается у женщин в периоде пре-и ранней постменопаузе (45-55 лет)- в 70% случаев,в более позднем возрасте(55-62)- в 9%,в репродуктивном периоде в 21%.
Миоматозные узлы весьма вариабельны в размерах: от совсем маленьких (менее сантиметра) до огромных – 20-30 см и более. По расположению узлов в матке выделяют подслизистую (субмукозную), межмышечную (интерстициальную, интрамуральную), подбрюшинную (субсерозную), по атипичному узлов (шеечную, перешеечную, интралигаментарную, забрюшинную) миомы.
Интересно отметить ,что миомы влагалищной части в отличии от узлов другой локализации не уменьшаются постменопаузе.
Рис.1 Локализация миомы матки
Классификация миомы матки
Миоматозные узлы бывают различной величины,формы,одиночные и множественные .
По размерам:мелкие,средние,крупные;
По расположнению узлов:дно,тело.перешеек,шейка матки;
По клиническому течению:бессимптомная,малосимптомная.симптомная;
По характеру роста:истинный,ложный.
Рис. 2 Интрамуральная миома.
Рис. 3 подслизистая локализация миомы.
Рис.4Субмукозная лейомиома:образование в области дна,выступающее в полость матки;макропрепарат.
Современные представления патогенеза миомы матки
К факторам риска, способствующим возникновению миомы матки относятся: позднее менархе, гиперполименорея, патология эндометрия, воспалительные заболевания половых органов, высокая частота медицинских абортов, наличие экстрагенитальной патологии, позднее начало половой жизни или её нерегулярность, генетическая предрасположенность, чрезмерные эмоциональные нагрузки, вредные привычки.
Миома матки является заболеванием организма в целом,вовлекающий вследствие патологической афферентной сигнализации в патологический процесс систему гипоталамус-гипофиз – яичники-кора надпочечников.
Доказательством, что миома матки считается гормонозависимой опухолью, служат следующие факторы: рост частоты встречаемости миомы после менархе, увеличение её размеров во время беременности, а также регрессия после менопаузы, обнаружение в опухоли рецепторов к половым гормонам, появление миомы у женщин в постменопаузе на фоне приёма эстрогенных препаратов.
Традиционное мнение о ведущей роли эстрогенов в патогенезе миомы матки подтверждается данными ряда исследователей. Однако установлено, что повышенное содержание эстрогенов наблюдается далеко не у всех больных. Ведущим фактором в развитии миомы матки являются нарушения метаболизма эстрогенов (преимущество эстрона и эстрадиола в фолликулиновую, а эстриола — в лютеиновую фазы цикла) и функции желтого тела. Эстрогены рассматриваются как главные стимуляторы роста миомы. В миометрии и эндометрии, окружающих миоматозный узел, существует локальная продукция эстрогенов. Можно предположить, что локальный синтез эстрогенов в миоматозном узле может поддерживать его рост независимо от яичниковых гормонов, то есть обеспечивать автономность роста миоматозного узла [14].
Развитие и рост миомы матки во многом предопределяются состоянием рецепторного аппарата матки. Специфические белки (рецепторы), вступая в связь с гормонами, образуют комплекс эстроген-рецептор или гестаген-рецептор. Содержание эстрогеновых рецепторов в миоме и нормальном миометрии не имеет существенных различий, но содержание прогестероновых рецепторов в миоме выше, чем в обычном миометрии.
В настоящее время специалисты уделяют большое внимание стимулирующему действию прогестерона [37]. Имеются данные о повышении уровня антигена клеточной пролиферации Ki-67 в нормальном миометрии и усиление роста миомы матки преимущественно в лютеиновую фазу, что подтверждает роль прогестерона в индуцировании митогенного эффекта факторов роста [4,47]. Согласно данной концепции, прогестерон играет ключевую роль в инициировании молекулярно-генетических нарушений, возникающих в процессе развития опухоли, индуцировании митогенного эффекта факторов роста и вместе с эстрогенами является физиологическим регулятором данного процесса. Прогестерон и прогестины влияют на миому: во-первых, ограничивают ответ ткани на стимуляцию эстрогенами за счёт уменьшения количества эстрогеновых рецепторов; во-вторых, они сами могут стимулировать пролиферацию [37].
Предполагается, что соматотропин (гормон роста) также может играть роль инициатора развития миомы. Это подтверждается тем, что у женщин с акромегалией чаще возникает миома матки [24].
В последние годы появляется всё больше исследований, посвящённых пролактину. Пролактин, наряду с прогестероном, может быть одним из факторов роста миоматозных узлов. Однако роль этого гормона в патогенезе миомы матки и его влияние на рост опухоли ещё уточняются [39].
Ряд авторов [30,39] рассматривают в настоящее время развитие миомы матки с позиций апоптоза. Доказано влияние половых стероидов не только на пролиферативные процессы, но и на регуляцию апоптоза в миометрии. Установлено, что протеин Bcl-2, тормозящий апоптоз, значительно меньше экспрессируется при миоме по сравнению с нормальным миометрием. Причём эстрадиол, подавляя экспрессию этого протеина, снижает апоптоз. Незавершённость апоптоза объясняет различные размеры и разную степень зрелости узлов в пределах одной матки, возможность регресса узлов, доброкачественный характер опухоли, неинвазивный и медленный рост, а также вероятность рецидивов. Развитие пролиферативных процессов, к которым относится и миома матки, обусловлено не только повышенной пролиферацией клеток, но, возможно, и ослаблением индукции апоптоза.
В патогенезе миомы матки значительная роль принадлежит молекулярно-генетическим перестройкам и изменениям экспрессии ряда пептидных факторов роста в клетках опухолевого клона. Это с большей долей вероятности объясняет некоторые этнические или расовые группы более предрасположенные к развитию миомы и тенденцию к заболеванию в некоторых семействах. Исследования близнецов и семей выявили генетический фактор риска [3]. Так, вероятность развития этой опухоли значительно выше и возникает в более молодом возрасте у женщин, матери или сестры которых страдали этим заболеванием. На основе цитогенетического анализа биоптатов тканей миомы было доказано, что в 40-50% случаев миом при кариотипическом анализе у пациентов обнаруживаются различные хромосомные аномалии [41,51].
Считается, что основная роль в возникновении и росте миомы принадлежит синергическому влиянию на миометрий эстрогенов, факторов роста (ЭФР, Р-ТФР, ИПФР, ФРФ), иммунореактивного инсулина и состоянием внеклеточного матрикса [34,53,55].
Факторы роста, цитокины обеспечивают основные межклеточные взаимодействия, что проявляется изменением деления и дифференцировки клеток [8]. Образование зачатков миоматозных узлов происходит на эмбриональном этапе. Недифференцированные клетки за счёт длительного периода внутриутробного развития могут подвергаться воздействию многочисленных факторов из организма матери (тропных гормонов, половых стероидов, факторов роста) и окружающей среды. Эти клетки-предшественники (уже с соматическими мутациями) сохраняются в миометрии и начинают расти после менархе [30].
В соответствии с особенностями структурных компонентов и характеристиками тканевого обмена выделяют три последовательные стадии морфогенеза миомы матки: образование активной зоны роста (зачатка) в миометрии с активированным клеточным метаболизмом; рост опухоли без признаков дифференцировки; рост опухоли с дифференцировкой и созреванием [3].
Таким образом, миома матки – это моноклональный гормоночувствительный пролиферат [57]. Об этом свидетельствуют: большие размеры и автономный рост опухоли, обусловленный воздействием факторов роста и цитокинов, активизация процесса неоангиогенеза, генетическая нестабильность, т. е. вследствие мутаций уменьшается точность воспроизведения генетического аппарата, нарушается механизм репарации ДНК, изменяется регуляция клеточного цикла в повреждённых клетках, что приводит к неуклонной опухолевой прогрессии [35,50].
Согласно современным представлениям формирование аутокринно-паракринной (цитокины, факторы роста) регуляции роста и становление локальных автономных механизмов делает рост миомы независимым [35,44].
Моноклональная характеристика миомы матки позволила опровергнуть теорию о том, что миома матки развивается вследствие системных гормональных изменений, обозначив это образование как локальную патологию миометрия.
В настоящее время ангиогенез рассматривается как ключевой фактор в развитии миомы матки. Основными индукторами процесса ангиогенеза являются сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР-А), ангиогенин и основной фактор роста фибробластов (ФРФ-2). Гипоксия ткани внутри миоматозного узла стимулирует экспрессию СЭФР [46]. Процессы ангиогенеза в миомах неразрывно связаны с морфогенезом этих опухолей и в значительной степени определяют особенности возникновения, характер роста и клинико-морфологические варианты (простая и пролиферирующая миома матки).
Таким образом, многочисленные исследования, посвящённые патогенезу данного заболевания, выявили ряд факторов роста и рецепторов, влияющих на пролиферацию гладкомышечных клеток, апоптоз, продукцию межклеточного вещества, на пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов, играющих важную роль в процессе развития опухоли [17,18,53].
Патогенез миомы матки связан с увеличением экспрессии ростовых факторов (ЭФР, Р-ЭФР, ИПФР-1, Р-ТФР, ТПФР), способствующих активации пролиферативных процессов и гипертрофии миоцитов [27,45,47]. Основными регулирующими системами пролиферации и апоптоза являются эндокринная и иммунная системы [20,49].
Дата добавления: 2016-10-06; просмотров: 1118 | Нарушение авторских прав
Рекомендуемый контект:
Похожая информация:
Поиск на сайте:
Источник
