Диеногест и миома матки
Авторы | Последнее обновление: 2019
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) представляют собой препараты женских половых гормонов. Впервые на фармацевтическом рынке они появились в США в 1960 году. Позже их производство началось и в европейских странах. Первые гормональные контрацептивы содержали высокие дозы активных веществ и имели множество побочных эффектов. Сегодня подобные средства в гинекологии не применяются.
Современные препараты относятся к низкодозированным, концентрация гормонов в них по сравнению с предшественниками ниже в несколько раз. Например, Жанин содержит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста. Кроме использования препарата по его прямому назначению, применяют Жанин при миоме матки. По отзывам практикующих врачей, это средство позволяет уменьшить размер миоматозных узлов или стабилизировать их рост. За счет каких механизмов происходит лечебное воздействие препарата? Насколько он безопасен? На эти и другие вопросы мы дадим ответ в данной статье.
На сегодняшний день все КОК имеют схожий эффект, причем, в зависимости от концентрации гормонов, могут влиять и на сопутствующую патологию.
Особенности механизма действия КОК
Основное действие оральных контрацептивов заключается в подавлении гормональной функции гипофиза. Этот участок мозга руководит всеми остальными эндокринными железами путем секреции стимулирующих гормонов. На созревание яйцеклетки и овуляцию влияют фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны. Гипофизом, в свою очередь, руководит гипоталамус. При достаточном количестве в крови эстрогенов и гестагенов гипоталамус по принципу обратной связи воспринимает ситуацию как соответствующую норме и не стимулирует выработку гипофизом ФСГ и ЛГ. При этом роста фолликула не происходит, овуляция не наступает.
Дополнительные эффекты КОК для предотвращения наступления беременности:
- Увеличение вязкости шеечной слизи, что не позволяет сперматозоидам проникнуть в матку;
- Снижение подвижности мужских половых клеток;
- Изменение эндометрия (даже если по какой-то причине овуляция наступит, оплодотворенная яйцеклетка не сможет прикрепиться).
Это интересно
Имеются научные данные об уменьшении риска развития рака яичников и эндометрия у женщин, принимающих КОК, на 40 %, а при наличии такого фактора, как курение – на 66 % по сравнению с пациентками, которые эти препараты не применяли.
Основные эффекты комбинированных оральных контрацептивов.
Отличия «Жанин» от других средств
Все перечисленные контрацептивные эффекты характерны и для препарата Жанин. Он относится к низкодозированным монофазным КОК. При его правильном использовании и отсутствии пропусков индекс Перля, который отражает эффективность контрацептивов, равен единице. Это один из самых лучших показателей. См. также о воздействии при миоме других оральных контрацептивов.
В состав Жанин входят два действующих компонента:
- Диеногест, который является гестагеновой составляющей. Он обладает также антиандрогенной активностью и может устранять симптомы, вызванные избытком мужских половых гормонов;
- Этинилэстрадиол – эстрогенный компонент. Обеспечивает регуляцию менструального цикла.
Антиандрогенный эффект препарата Жанин, по отзывам врачей, помогает при признаках избытка мужских половых гормонов:
- Угревой сыпи;
- Повышенной сальности кожи;
- Избыточном росте волос на лице и конечностях;
- Облысении;
- Нарушениях менструального цикла.
Антиандрогенные (подавляющие действие мужских половых гормонов) эффекты препарата «Жанин».
Дополнительным плюсом использования Жанин является нормализация менструального цикла. Подавление работы гипоталамо-гипофизарной системы и «отдых» яичников позволяет избавиться от неправильного соотношения половых гормонов в организме женщины. Жанин дает возможность поддерживать в крови такую их концентрацию, которая является физиологичной. После отмены препарата организм уже настроен на необходимый уровень гормонов и продолжает его поддерживать.
На фоне приема орального контрацептива уменьшаются кровотечения в период менструации. Это связано с изменившейся структурой эндометрия. Такой эффект оценят женщины с миомой и эндометриозом: при этих патологиях даже небольшие очаги приводят к обильным месячным или межменструальным кровотечениям. Уменьшение кровопотери – хорошая профилактика развития анемии.
В каких случаях назначение препарата оправдано
Основным показанием для использования Жанин является контрацепция, но некоторые врачи назначают его при миоме матки. Действует препарат в каждом случае индивидуально: не всякая опухоль поддается такому лечению и не всегда безопасен прием оральных контрацептивов.
В выборе метода терапии необходимо отталкиваться от причин возникновения миомы. Главной из них считается теория гиперэстрогении: в организме пациентки нарушено соотношение эстрогенов и прогестерона, что при дополнительных факторах (аборты, инфекция, выскабливания) приводит к развитию миомы. Поэтому рост небольших узлов, которые появились из-за пролиферативного влияния эстрогенов, можно сдержать, если нормализовать соотношение гормонов.
При выборе метода лечения миомы в пользу КОК стоит проконсультироваться с врачом и тщательно обследовать патологию (установить размер, локализацию, наличие осложнений и противопоказаний для консервативного лечения).
При миоме назначают Жанин в следующих случаях:
- Небольшой размер узла, не превышающий 2 см;
- Интерстициальный (в толще мышц) или субсерозный (кнаружи) рост образования;
- Нет нарушения функции соседних органов;
- Нормальный уровень гемоглобина;
- Медленный рост миомы.
Почему нельзя использовать Жанин при небольших узлах более 2 см? По последним данным ученых, на определенном этапе развития миомы в клетках появляется множество рецепторов к прогестерону. Поэтому оральные контрацептивы будут стимулировать ее рост. К тому же более крупные фибромы получают автономную регуляцию и больше не зависят от концентрации половых гормонов в крови. Повлиять на них через прием гормональных контрацептивов невозможно. См. также, какие существуют методы лечения миомы большого размера.
Если миома растет в полость матки и образует ножку, то это субмукозная опухоль. В данном случае прием КОК может привести к такому осложнению, как рождение узла. Такую опухоль удаляют хирургическим путем, и применение КОК при этом до операции не оправдано.
При субмукозной миоме на ножке в полости матки лечение комбинированными оральными контрацептивами не назначается — подобную опухоль удаляют хирургически.
При нарушении функции соседних органов из-за давления миомы возникает прямое показание к проведению операции. О современных видах оперативного избавления от патологии читайте в статье: «Удаление миомы матки». А нормальный уровень гемоглобина позволяет предположить, что у женщины нет тяжелых анемизирующих кровотечений, требующих соответствующей терапии.
Оправдано назначение Жанин и после операции. Если проводилось органосохраняющее вмешательство, то оральные контрацептивы нужны на протяжении года для предотвращения нежелательной беременности. Жанин также поможет нормализовать и поддержать в адекватном состоянии менструальный цикл.
На заметку
Если хирургическое лечение заключалось в эмболизации маточных артерий, то использование оральных контрацептивов не обязательно.
Эмболизация маточных артерий: введение в сосуды, питающие миому, эмболов, которые перекрывают опухоли кровоток, вследствие чего происходит ее регресс.
Схема применения препарата «Жанин»
Пить препарат нужно по 1 таблетке ежедневно в одно и то же время. Курс длится 21 день. Затем следует семидневный перерыв, после которого нужно начинать новую упаковку. Через два дня после прекращения приема начинается кровотечение отмены, которое напоминает необильные менструации. Иногда кровотечение не наступает. Если это единичный случай, то можно не беспокоиться. При повторяющемся симптоме нужно исключить беременность. Для этого – посетить врача.
Продолжительность использования Жанин при миоме – от 3 месяцев и больше. Для контроля за течением болезни необходимо через 3 месяца после начала курса провести УЗИ матки. Если по его результатам окажется, что узлы остановили свой рост или немного регрессировали, то лечение проводят до 9 месяцев с периодическим контролем. О других способах остановить рост новообразования читайте статью: «Как быстро растет миома в матке».
Когда нельзя использовать средство
Жанин является гормональным препаратом с перечнем противопоказаний:
- Беременность или подозрение на нее;
- Кормление грудью;
- Кровотечения из влагалища неясного происхождения;
- Тромбозы различной локализации (как в анамнезе, так и свежие);
- Мигрень с очаговой симптоматикой, нарушение мозгового кровообращения;
- Нарушения работы печени с ее недостаточностью, опухоли;
- Патологии поджелудочной железы с выраженной гипертриглицеридемией;
- Сахарный диабет с поражением сосудов;
- Индивидуальная гиперчувствительность к одному из компонентов.
Если во время использования препарата возникают перечисленные далее побочные эффекты, то Жанин отменяют:
- Усиление роста миомы;
- Снижение настроения вплоть до развития депрессии, бессонницы, нарушений сна;
- Головные боли, переходящие в мигрень, увеличение риска развития ишемического инсульта;
- Сухость слизистой оболочки глаз, нарушения зрения;
- Шум в ушах, головокружение;
- Тахикардия, сердечно-сосудистые расстройства;
- Боль в желудке, печени, вздутие живота, диспепсия, тошнота, рвота;
- Усиление акне, кожный зуд, алопеция;
- Отек и боль в молочной железе;
- Кровотечения в межменструальный период, меноррагия после отмены, олигоменорея, аменорея;
- Утомляемость, сонливость, плохое самочувствие;
- Увеличение или резкое снижение массы тела.
Если при приеме препарата проявились побочные эффекты, то следует проконсультироваться с лечащим врачом и выбрать другое средство.
Подбор препарата по возрасту
В аптеках представлено большое количество оральных контрацептивов, и для каждого из них есть свои рекомендации и особенности использования. Подбирая препарат, врачи часто ориентируются на возраст женщины:
- В молодом репродуктивном возрасте у женщин еще часто могут быть нарушения работы сальных желез. Это проявляется повышенной жирностью кожи и акне. Поэтому наряду с Жанин можно использовать такие препараты, как Джес, Джес Плюс, Ярина, Димиа;
- При сочетании миомы с эндометриозом или гиперплазией эндометрия, которые сопровождаются кровотечением, помогают Клайра, Линдинет, Регулон, Жанин;
- Препарат Силуэт имеет состав, аналогичный составу Жанин, поэтому применяется в тех же ситуациях и может заменить последний;
- Для женщин после 40 лет, которые уже приближаются к климаксу, проблемой может быть сухость влагалища. В этом случае будет эффективен трехфазный препарат Клайра.
Оральные контрацептивы имеют определенную степень опасности: достаточно взглянуть на их побочные эффекты и противопоказания. Поэтому подбором лекарства должен заниматься врач. Перед первым применением КОК необходимо пройти дополнительное обследование, которое включает мазок на онкоцитологию, общий анализ крови, коагулограмму и тест на сахар. Тем, для кого назначение Жанин обусловлено миомой, нужны свежие результаты УЗИ. При использовании КОК нужно помнить, что средство обеспечивает защиту только от нежелательной беременности. От инфекций, передаваемых половым путем, препарат не предохраняет.
Медикаментозное лечение миомы матки
Что такое гормональные контрацептивы и какой эффект они обеспечивают
Эффект препарата «Жанин»: гистероскопия до и после лечения
dienogest
Диеногест – новый гестагенный компонент ОК и ЗГТ. (17alfa-cyanomethyl-17beta-hydroxy-4,9-estradien-3-one) является новым типом 19-норпрогестинов, имеющих группу 17альфа-цианометила вместо 17альфа-этинил группы, типичной для всех других производных 19-нортестостерона. Добавочная двойная цепь в кольце В и индивидуальные особенности структуры определяют уникальные свойства диеногеста.
Диеногест относится к новому классу «гибридных» гестагенов и сочетает типичные особенности 19-нортестостерона и производных прогестерона. Общие с 19-норстероидами свойства диеногеста следующие: высокая биодоступность при оральном применении, короткий период полувыведения, выраженное трансформированное действие на эндометрий, эффективное подавление овуляции и контроль менструального цикла при комбинации с этинилэстрадиолом при ОК. Умеренно выраженное антигонадотропное действие, антиандрогенная активность, плохая пенетрация через кожу и дозы для контрацепции в миллиграммах являются общими для диеногеста и производных прогестерона (табл. 1). Но некоторые свойства характерны только для диеногеста, такие как селективность к рецепторам прогестерона без других гормональных эффектов, отсутствие неблагоприятного влияния на различные метаболические процессы.
Применение диеногеста для ОК
Комбинация 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста “ Valette” успешно применяется в Германии в качестве ОК. В России аналогичный оральный контрацептив зарегистрирован под названием «Жанин». Контрацептивный эффект комбинированных эстроген-гестагенных препаратов основан главным образом на действии прогестинов, а контроль менструального цикла зависит от эстрогенов. Поэтому диеногест в дозах 0,5, 1, 1,5 и 2 мг был использован при нормальном менструальном цикле для определения дозы препарата, которая подавляет овуляцию [6]. В различные дни цикла до и во время применения диеногеста определяли концентрацию в сыворотке крови 17бета-эстрадиола, прогестерона, ФСГ и ЛГ и сравнивали эти показатели. Концентрация прогестерона ниже 9,55 нмол/л свидетельствовала об ановуляторном цикле, 9,55–29 нмоль/л –о лютеиновой недостаточности, выше 30 нмоль/л – о полноценной лютеиновой фазе цикла. На основании результатов этого исследования была определена доза диеногеста, ингибирующая овуляцию – 1 мг в день. Эта доза сравнима с таковой производных прогестерона – ципротерона ацетата и хлормадинона, но значительно превышает дозу для подавления овуляции производных 19-нортестостерона – гестодена (0,04 мг) и дезогестрела (0,06 мг).
Подавление овуляции экзогенными прогестинами объясняется их влиянием на гипоталамо-гипофизарную функцию: отсутствует пик ЛГ в середине цикла и увеличение секреции ФСГ, необходимые для созревания первичного фолликула. Подавление овуляции диеногестом, как показали исследования Schleussner и соавт., вероятно, связано с периферическим воздействием на яичники, тогда как центральное антигонадотропное действие очень слабое. Женщины с регулярным менструальным циклом получали в течение 21 дня ежедневно или 2 мг диеногеста, или 2 мг диеногеста в комбинации с 0,03 мг этинилэстрадиола. Определяли концентрацию прогестерона, ФСГ и среднюю частоту пульсации ЛГ. Неожиданно было обнаружено, что диеногест не подавляет частоту пульсации ЛГ и уровень ФСГ. Однако комбинация диеногеста с 0,03 мг этинилэстрадиола в значительной степени подавляла секрецию гонадотропинов.
Выраженный периферический гестагенный эффект диеногеста проявляется также в его сильном трансформирующем влиянии на эндометрий по сравнению с другими прогестинами. При использовании комбинированных ОК пролиферация эндометрия происходит под влиянием синтетических эстрогенов – этинилэстрадиола. Прогестины вызывают секреторную трансформацию эндометрия, подобную действию прогестерона при нормальном менструальном цикле. Как показывают клинические исследования, для полной трансформации эндометрия достаточно 6,3 мг диеногеста на цикл.
Возникает вопрос, вызывает ли диеногест только секреторные изменения в эндометрии или даже атрофию? Этот эффект не подтвержден в исследовании Kohler: в течение 6 мес пациентки с эндометриозом и бесплодием получали 2 мг диеногеста или 5 мг норэтистерона ацетата ежедневно. Частота наступления беременности была статистически выше после лечения диеногестом. Подсчет утеротропного индекса (отношение дозы гестагена, ингибирующей овуляцию, к дозе, вызывающей трансформацию эндометрия) – УИ – показал выраженную диссоциацию между гонадотропным (подавление овуляции) и утеротропным действием диеногеста и благоприятное его влияние на матку. Этот феномен имеет большое значение при использовании диеногеста для ЗГТ.
Антиандрогенное действие стероидных гормонов осуществляется на клеточном уровне, а также в результате подавления функции гипофиза, что приводит к снижению секреции андрогенов. Антиандрогенный эффект активного вещества осуществляется за счет следующих процессов: конкурентный или неконкурентный антагонизм к андрогенным рецепторам; локальное подавление биосинтеза андрогенов или ускорение их метаболизма и экскреции; блокада энзимной трансформации тестостерона в 5-альфа-дигидротестостерон (ДГТ) в органах-мишенях в результате подавления 5-альфа-редуктазы; снижение секреции ЛГ гипофизом, что приводит к снижению продукции тестостерона.
Диеногест в отличие от других гестагенов-производных тестостерона не обладает андрогенным действием. Антиандрогенное действие диеногеста особенно значительно проявляется на клеточном уровне. In vitro диеногест подавлял пролиферацию клеток простаты, стимулированную андрогеном RU-1881 (метилтриенолон), намного сильнее, чем ципротерона ацетата. В культуре ткани яичников диеногест ингибировал фермент цепи синтеза андрогенов; этот эффект был сопоставим с ципротероном ацетата. В эксперименте in vivo на крысах-самцах показано, что после удаления гонад и заместительной терапии тестостероном введение диеногеста оказывает выраженное антиандрогенное действие – препятствует росту семенных пузырьков и увеличению массы простаты. Антиандрогенное действие диеногеста составляет приблизительно 40% от антиандрогенной активности ципротерона ацетата.
В клинических условиях в механизме антиандрогенного действия диеногеста имеет значение и то, что диеногест не связывается с транспортным глобулином, переносящим тестостерон (ГСПС) и не вытесняет из него андроген, уровень свободного андрогена плазмы крови уменьшается, также снижается ЛГ и наблюдается блок синтеза андрогенов в яичниках.
Антипролиферативное действие диеногеста
Комбинация эстрогенов и прогестинов с целью ОК и ЗГТ широко применяется в последние годы; эпидемиологические исследования проводятся для оценки риска и преимуществ этих комбинаций. Важным положительным фактором является снижение частоты рака эндометрия в связи с ингибиторным действием на эндометрий прогестинов и рака яичников вследствие подавления овуляции.
Широко обсуждается проблема рака молочных желез при заместительной гормональной терапии. Данные исследований свидетельствуют о том, что длительность гормональной терапии, не превышающая 5 лет, не увеличивает риск рака молочных желез. При длительном применении гормональной терапии, особенно это касается эстрогенов, нельзя исключить увеличение риска этого заболевания. Невозможно пока оценить роль прогестинов в этой комбинации гормонов.
Таким образом, появление новых стероидных гормонов с антипролиферативной активностью имеет большое практическое значение. Производные гидроксипрогестерона, такие как медроксипрогестерон ацетат, обладают туморингибирующей активностью. Однако было показано при исследовании на клетках MCF-7 рака молочной железы человека, что 19-норпрогестины (норэтиcтерон, 3-кетодезогестрел и гестоден) имеют выраженную пролиферативную активность. Поэтому было изучено влияние диеногеста на клетки опухоли молочной железы.
Клетки MCF-7 рака молочной железы человека были трансплантированы мышам, которым после овариэктомии вводили эстрогены, а затем применяли медроксипрогестерон ацетат, тамоксифен или диеногест. Первые два препарата значительно уменьшали размеры опухоли при дозах 100 и 10 мг/кг/день соответственно. Диеногест оказывал эффект уже при дозе 0,001 мг/кг/день. А) Медроксипрогестерон ацетат (МПА) и тамоксифен (ТАМ) в сравнении с контролем (солевой раствор). В) 17-бета-эстрадиол (Е-2) в комбинации с различными дозами диеногеста (DNG) в сравнении с Е-2.
В другом исследовании изучали влияние различных прогестинов на пролиферативные клетки L1210 лейкемии мышей. Было обнаружено, что диеногест эффективно ингибирует рост клеток лейкемии. Однако производные прогестерона, а именно ципротерон ацетат, хлормадинон ацетат и сам прогестерон, были более активными, чем диеногест. В отличие от результатов исследования Blagosklonny и Neckers было обнаружено, что 19-норпрогестины (норэтиcтерон ацетат, левоноргестрел, гестоден и 3-кетодезогестрел) не обладают антипролиферативной активностью.
Представляет интерес вопрос о том, существует ли связь между влиянием различных прогестинов на эндометрий и на ткань молочных желез. Нет сомнения в протективном действии прогестинов на эндометрий, но нельзя утверждать, что такое же благоприятное действие они оказывают на молочные железы. В отличие от эндометрия митотическое деление клеток в ткани молочных желез достигает максимума в лютеиновую фазу цикла. Этот факт может неправильно интерпретироваться как эффект прогестерона; такие же процессы происходят при использовании комбинированных ОК уже в фолликулиновую фазу цикла, а синтез прогестерона подавляется.
Сравнительный анализ различных доз прогестинов, трансформирующих эндометрий и способных стимулировать рост клеток рака молочной железы, не выявил корреляции между этими двумя процессами. Это свидетельствует о том, что прогестины с выраженным утеротропным действием не являются стимуляторами роста клеток рака молочных желез.
Исследования безопасности и влияния на функцию печени
Широкие токсикологические исследования не выявили какого-либо потенциального риска, связанного с диеногестом, на основании обзора данных, представленных в статье доктора Hoffmann. В исследованиях на крысах и собаках диеногест даже в высоких дозах в течение 6 мес не вызывал функциональных и морфологических нарушений в печени, почках, костном мозге, а также в системе коагуляции крови. Диеногест не вызывал нарушений развития плода, не проявлял генотоксических и онкогенных свойств. В специальных исследованиях показано, что диеногест не стимулировал рост пренеопластических очагов в печени крыс.
Исследования влияния диеногеста на функцию печени показали, что диеногест не изменяет активность цитохром-Р-450-зависимых ферментов печени и не нарушает окислительный метаболизм ксенобиотиков (нифедипина, метамизола, кофеина). Очевидно, это связано с отсутствием у диеногеста С-17-этинильной группы. В клиническом исследовании у 101 женщины 17–45 лет, получавших диеногест в дозе 2 мг/сут с целью лечения эндометриоза в течение 24 нед, не выявлено нарушений функции печени, оцениваемой по уровню АЛАТ, АСАТ, ГГТ, ЩФ, ЛДГ и билирубина в крови.
Заключение
В настоящее время очень важно знать, что агонисты и антагонисты половых гормонов оказывают специфическое действие на гормонально-зависимые органы и ткани. Это может быть использовано для создания новых контрацептивных средств, которые обладали бы влиянием на органы-мишени. Такие лекарственные средства могут применяться не только у пациенток при заболеваниях органов и тканей, чувствительных к половым гормонам (эндометрий, молочные железы, костная ткань, сердечно-сосудистая система). Прогестин диеногест – многообещающее средство в этом плане вследствие его особенностей: селективное прогестагенное действие на эндометрий, низкая антигонадотропная активность, антиандрогенное действие, отсутствие токсичности и потенциальной канцерогенности в отношении печени, а также возможная антипролиферативная активность в отношении ткани молочных желез.
Препараты, в состав которых входит Диеногест (DIENOGEST):
Жанин (JEANINE) — Jenapharm (Германия)
джес
Литература
1. Справочник ВИДАЛЬ-2017. 23-е изд., перераб., испр. и доп., — М.: Видаль Рус, 2017. — 1238 с.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средсва / М.Д. Машковский. — 16-е изд., перераб., испр. и доп.— М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2017.— 1216 с.
3. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология. Национальное руководство / Ю.Б. Белоусов, В.Г. Кукес, В.К. Лепахин, В.И. Петров. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. —976 с.
4. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов / Р.Г. Бороян.— М.: Практическая Медицина, 2008. —169 с.
5. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М.Вихляева. — М.: МИА, 2006. —784 с.
6. Прилепская В.Н. Гормональная контрацепция. Клинические лекции / В.Н. Прилепская. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. —256 с.
7. Сметник В.П. Эстрогены / В.П. Сметник.— М.: Практическая Медицина, 2012. —176 с.
8. Манухин И.Б. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции / И. Б. Манухин, Л. Г. Тумилович, М. А. Геворкян, Е. И. Манухина — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. —304 с.
