Гормонозависимый рак молочной железы в менопаузе

Гормонозависимый рак молочной железы не однороден, в группу входят очень разные клеточные варианты карциномы, ответ на эндокринное воздействие разнообразен и не гарантирован на 100%. Так что же объединяет столь непохожие заболевания молочной железы?

Статистика

В 2018 году у 64 544 россиянок был диагностирован рак молочной железы, причём у 46% опухоль выявили только при обследовании, то есть сама женщина не знала о существовании рака в своей груди. Больше 5 лет на учете состоит 421 738 россиянок, успешно прошедших первичное лечение. Средний возраст первичных пациенток — чуть больше 61 года. Рак молочной железы считают болезнью зрелых и пожилых, как будто менопауза исключает молодость женщины.

Считается, что из всех заболевших РМЖ гормонозависимая карцинома развивается у 65% переживших менопаузу. Официальная статистика не учитывает виды карциномы, но можно предположить, что из 50 тысяч заболевших раком молочной железы россиянок старше 50 лет — среднего возраста последней менструации, гормонозависимый рак железы имеют чуть больше 32 тысяч, то есть каждая вторая из всех.

При наследственном раке молочной железы, как правило, проявляющемся в молодом возрасте, вероятность развития гормонозависимой карциномы на фоне гена BRCA2 выше, чем при наличии BRCA1.

Формы и виды

Рак молочной железы в онкологии занимает особое место вследствие разнообразия разработанных лечебных мер, позволяющих на долгие годы сохранить жизнь и работоспособность пациенток. Первым РМЖ начали разделять по типам гормональных рецепторов в клетке, а затем провели его молекулярно-биологическое типирование и теперь доступен индивидуальный подбор лекарств по генетическому коду.

Гормональная зависимость карциномы определяется по наличию в клетках рецепторов эстрогенов (ЭР), прогестероновые рецепторы (ПР) не обязательны, но способствуют повышению эффективности терапии и улучшают прогноз. Для признания гормональной зависимости рака достаточно найти 10% клеток с ЭР или ПР.

В реальной жизни 45% пациенток с ЭР совсем не реагируют на гормональную терапию. При очень высоком уровне ЭР каждая десятая женщина не отвечает на эндокринное воздействие, а при сочетании высоких ЭР с такими же ПР — каждая пятая. Фактически рак у этих пациенток не имеет гормональной зависимости, хоть всех их относят к люминальному типу, но лечение должно проводиться по другому стандарту — как независимых от гормонов. В подобной ситуации удобнее разделять злокачественный процесс по реальной чувствительности.

Классификация рака молочной железы по биологическим типам предполагает обязательность ЭР при люминальной карциноме и отсутствие при трижды-негативном и базальном раке, тем не менее каждую третью больную раком молочной железы невозможно отнести ни к одному из известных типов, но неизвестные типы тоже возможны.

Морфологическая классификация содержит десятки клеточных вариантов, при этом лечение одного и того же вида будет опираться на чувствительность к гормонам, поэтому отнесение опухоли к гормонозависимым и гормон-рецептор-негативным не утратило практического значения.

Стадии

До размера новообразования в один сантиметр раковые клетки проходят 109 делений — это две трети всей жизни опухоли, причём только последняя треть проходит на виду и под контролем. Если от момента обнаружения рака до смерти пациентки всего пять лет (гипотетически), то от первой злокачественной клетки до сантиметрового образования проходит целое десятилетие. В 2018 году у каждой четвёртой россиянки обнаружили 1 стадию, у каждой пятой — 3 стадию, а каждая 13-я имела метастазы. Статистика умалчивает сколько среди них было гормонозависимых опухолей.

Пациентам хочется точно знать, на какой стадии был выявлен рак, но стадия учитывает только состояние на момент обнаружения, без учёта рецепторного статуса и других морфологических характеристик, и стадия никогда не изменяется, чтобы дальше не случилось в жизни больного.

При гормонозависимой карциноме стадирование ничем не отличается от других вариантов рака молочной железы, также и разделение по клиническим группам, где за основу взято лечение:

• всё, что можно сразу удалить, начиная с 0 стадии и до 3A (T3N1M0), без учёта дальнейшей профилактической химиотерапии и облучения — резектабельный или операбельный процесс;
• изначально не удаляемый из-за большой распространенности в груди, но с возможностью перевода в операбельный после химиотерапии и облучения — местно-распространенный процесс, то есть 3В и 3С стадии;
• наличие отделенных метастазов при первичной диагностике и прогрессирование процесса после лечения — метастатический рак или рецидив.

Причины появления опухоли

Никто точно не знает, будет ли у женщины рак в молочной железе, но в развитых странах каждая десятая имеет риск, как правило, после 65-летия вероятность злокачественного процесса в 150 раз выше, чем была до 30 лет.

Факторы риска карциномы молочной железы известны, и их можно разделить на две группы:

1. Наследственные — носительство генов, преимущественно, BRCA, которое составляет менее 5% от всех больных РМЖ.
2. Поведенческие, то есть начало и завершение менструации, аборты и роды с кормлением грудью, низкая активность и ожирение, гинекологические заболевания и сахарный диабет, курение и злоупотребление алкоголем.

Первую группу нельзя исправить, но вторая практически целиком зависит от самой женщины, хоть совсем неочевидно, что нездоровый образ жизни станет причиной развития новообразования.

Часто у женщины с гормонозависимым раком имеются указания на гормональные проблемы и болезни половых органов. Некоторые заболевания яичников, в частности, склеро-кистозную трансформацию невозможно предотвратить, поскольку она генетически детерминирована, но воспалительные процессы и половые инфекции можно избежать или вылечить. Неочевидно, но вероятно и не надо забывать, что 95% карцином вызывается случайными мутациями, которые можно было не подталкивать образом жизни.

Симптомы гормонозависимой опухоли

Симптомы гормонально зависимой карциномы принципиально не отличаются от другого варианта болезни, поскольку клинические проявления определяются своевременностью обнаружения. Как правило, гормонозависимые новообразования хорошо дифференцированные, то есть строение раковой клетки не далеко ушло от нормального, как правило, это медленно растущие опухоли.

При отрицательной по ПР карциноме чаще выявляют метастазы в лимфоузлах, опухолевый узел в груди крупнее, чаще в ДНК содержится ген HER-2, обещающий устойчивость к лекарствам. Такой вариант гормональной зависимости более характерен для пожилых.

Диагностика гормонозависимой опухоли

При невысокой стадии до операции не обязательно определять рецепторный статус, но сегодня уровень диагностики такой высокий, что кор-биопсия при первичном обследовании позволяет установить молекулярно-биологический тип уже до начала радикального лечения.

После операции РЭ и РП обязательно определяются и в метастатических лимфоузлах, очень полезно для планирования оптимального лечения знать гормональную зависимость при прогрессировании, когда появятся метастазы.

Рецидив в рубце также подлежит ИГХ-исследованию на рецепторный статус, потому что по клеточным характеристикам может радикально отличаться от материнской опухоли.

При концентрации ЭР от 1% до 9% сомнительна позитивная реакция на гормональное воздействие, поэтому такой вариант не считается гормонозависимым. Первичная опухоль и метастазы близки по рецепторному статусу, но метастазы могут не иметь рецепторов.

Лечение

Оперативное лечение рака молочной железы — всегда позитивно сказывается на жизни пациентки, даже при изначально неоперабельном процессе стараются химиотерапией довести до удаления железы. Лекарственное лечение основано на рецепторном статусе и других морфологических характеристиках, при наличии эстрогеновых рецепторов и прогестероновых рецепторов метод выбора — гормональная терапия.

Объем хирургического лечения учитывает не гормональную зависимость, а техническую возможность и предпочтение женщины. Абсолютно равноценны по отдаленным результатам 5 и 10-летней выживаемости полное удаление молочной железы и частичная резекция груди с обязательным облучением. Во время операции выполняется биопсия сигнального лимфоузла, при обнаружении в нем метастазов удаляется вся подмышечная клетчатка с лимфоузлами.

Лучевая терапия на операционную рану выполняется:

• при резекции молочной железы,
• при метастатическом поражении более трёх лимфоузлов,
• при большом размере опухоли в груди,
• при неблагоприятных морфологических характеристиках.

При планировании химиотерапии, что вероятно при наличии только одних эстрогеновых рецепторов, начало облучения откладывается до завершения всех циклов профилактической химиотерапии.

При гормонозависимой опухоли всегда планируется адъювантная эндокринная терапия, но без химиотерапии она возможна только при люминальном А молекулярно-биологическом типе. Все остальные варианты после операции подлежат химиотерапии, по завершении которой проводится облучение, если таковое необходимо, и параллельно начинается гормонотерапия.

Сегодня длительность профилактической гормональной терапии дошла до 10 лет, минимально 7 лет. Для молодых женщин с сохранной менструацией рекомендуется тамоксифен, не требующий подавления функции яичников. При противопоказаниях к приему тамоксифена возможно лечение ингибитором ароматазы, но только при стойком отсутствии менструаций, чего добиваются либо удалением яичников, либо их облучением, либо «химической кастрацией» инъекциями специального препарата.

У женщин после менопаузы проводится профилактическое лечение ингибитором ароматазы.

Метастатический процесс при гормональной зависимости, как правило, сначала лечат химиотерапией, если уровень ЭР невысок и ПР менее 30%. В дальнейшем при стабилизации проводится длительная терапия тамоксифеном или ингибитором ароматазы. Принципиально одна только гормонотерапия возможна при небольшом поражении метастазами костей, без болевого синдрома, или у очень пожилых женщин со множеством хронических болезней.

Прогноз выживаемости

Даже 1 стадия не гарантирует отсутствия метастазов в отдаленном периоде, у каждой шестой-седьмой женщины с опухолью менее 2 сантиметров и без поражения лимфоузлов в ближайшие 20 лет появятся метастазы. При высокой гормональной зависимости рак более дифференцирован и вероятность прогрессирования меньше — у каждой девятой, именно из-за этого срок профилактической гормонотерапии увеличили до 10 лет.

Женщины с позитивным статусом ЭР и ПР имеют лучшую выживаемость даже при наличии гена HER2. Наличие в клетках гена HER2 неблагоприятно сказывается на выживаемости пациенток с опухолью без ПР. Тем не менее, даже при метастатическом процессе при наличии ЭР и HER2 удается довести среднюю выживаемость до 4 лет.

Осложнения

Гормональная терапия менее токсична, чем химиотерапия, но небезвредна. Самое опасное осложнение тамоксифена — возможность развития рака эндометрия, пусть мизерная, но существует. По непосредственной переносимости тамоксифен менее агрессивен, чем ингибиторы ароматазы, дополнительно снижает уровень холестерина и частоту инфарктов миокарда. Побочные эффекты возникают не у всех, по степени выраженности вариабельны, если и не устранимы полностью, то есть способы снижения токсичности.

Рецидив

При гормонозависимой карциноме вероятность рецидива коррелирует с первичной распространенностью опухоли в груди и наличием морфологических факторов неблагоприятного прогноза. Доказано, что обнаружение в сосудах рядом с опухолью клеток рака увеличивает вероятность рецидивирования в 10 раз до 21%.

Профилактика

При наследственном семейном раке длительная профилактика тамоксифеном снижает вероятность развития опухоли, но повышает частоту карциномы матки, что неприемлемо.

Главная и действенная профилактика рака заключается в исключении факторов риска и регулярном обследовании у маммолога.

Не всегда опухоль видна на маммографии и УЗИ, но МРТ повышает возможности диагностики, особенно в руках отлично подготовленного и опытного специалиста. В нашей клинике имеются все возможности для качественной диагностики и лечения.

Список литературы:

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В./- М.: МНИОИ им. П.А. Герцена  филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019.
2. Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А., и соавт./ Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы // Злокач. опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2; 2017 (том 7).
3. AlFakeeh A., Brezden-Masley C. /Overcoming endocrine resistance in hormone receptor—positive breast cancer// Curr Oncol; 2018 Jun;25 (Suppl 1).
4. Arpino G., Weiss H., Lee A., et al. /Estrogen receptor positive (ER+), progesterone receptor negative (PgR—) breast cancer: new insights into molecular mechanisms and clinical implications // Breast cancer research and treatment// 27-th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; 2004; V. 88 (Suppl.105).
5. Pan H., Gray R., Davies C., et al. /Long-term recurrence risks after use of endocrine therapy for only 5 years. Relevance of breast tumour characteristics// ASCO 2016; abst. 505.