Инновационное лечение миомы матки

Миома матки — одно из наиболее часто встречающихся доброкачественных новообразований в большинстве стран мира. Распространенность данного заболевания различается в различных исследованиях, что зависит от изучаемой популяции женщин и применяемых методов обследования [1]. У 30–35% пациенток миома выявляется в репродуктивном возрасте, и у трети из них сопровождается такими клиническими проявлениями, как аномальные маточные кровотечения, дисменорея, анемия, тазовые боли, диспареуния, бесплодие, осложненное течение беременности [2–4].

Как правило, у подавляющего большинства пациенток сохраняется репродуктивная функция, за исключением субмукозной формы заболевания, но взаимосвязь между миомой матки и бесплодием увеличивается с возрастом. Принимая во внимание тенденцию к позднему планированию беременности и увеличение частоты встречаемости миомы матки среди женщин репродуктивного возраста, актуальность проблемы лечения данного заболевания значительно возрастает и принимает социальную значимость. Так, в России в 2012 г. почти каждый третий ребенок был рожден женщиной старше 35 лет. Вот почему следует придерживаться тактики преимущественно органосохраняющих операций при незначительных размерах миомы матки, особенно у женщин, не реализовавших свои репродуктивные планы [5].

Согласно данным ряда исследователей, миома матки заметно чаще других причин оказывается поводом для гистерэктомии. При этом во многих ситуациях к радикальному хирургическому лечению прибегают не только для удаления гигантских форм миомы, но и в случае множественной локализации узлов, даже если размеры каждого образования невелики, причем соотношение органоуносящих к органосохраняющим операциям как 95:5. Сторонники радикальных методов лечения считают, что после органосберегающих операций сохраняется риск рецидивов (15–45%) [6–9].

Однако органоуносящие операции не могут явиться методом выбора для женщин, не реализовавших репродуктивную функцию, что заставляет врачей искать другие методы лечения.

При выборе того или иного метода лечения пациентки с миомой матки учитываются следующие факторы: кровотечение, анемия с низким уровнем гемоглобина, железа и/или ферритина, проблемы с мочеиспусканием или дефекацией, тазовые боли, фертильность, возраст пациентки и ожидаемый период до наступления менопаузы. Выбор метода лечения зависит от возраста пациентки, размеров и локализации миоматозных узлов, динамики роста, их количества, желания сохранить фертильность [10–16].

Варианты лечения пациенток с миомой матки включают терапевтическое, хирургическое и радиологическое вмешательство. Большую популярность в последнее десятилетие получили новые малоинвазивные технологии — эмболизация маточных артерий и фокальная ультразвуковая аблация миоматозных узлов. Эти высокотехнологичные хирургические вмешательства, безусловно, предпочтительнее, чем гистерэктомия, поскольку позволяют сохранить и орган, и его функцию, но их внедрение в широкую практику существенно ограничено ввиду высокой стоимости оборудования и недостатка квалифицированных кадров.

Консервативные методы лечения применяются, если пациентка хочет сохранить фертильность либо она находится в пременопаузальном периоде, а размеры миомы матки невелики, либо при наличии противопоказаний к оперативному вмешательству.

Медикаментозная консервативная терапия миомы матки должна быть направлена на замедление роста миоматозного узла, инволюцию миомы матки и устранение симптомов, например, менометроррагии и анемии [17].

В настоящее время увеличивается актуальность медикаментозного лечения миомы матки, а также предоперационной подготовки больных.

Основными преимуществами новых алгоритмов терапии миомы матки являются: увеличение интервала времени для подготовки пациентки к операции, более выраженное уменьшение размеров миомы, что позволяет провести органосохраняющую операцию менее травматично, возможность «выиграть» время у женщин с приближающейся менопаузой до наступления естественного менопаузального регресса миомы матки, снижение риска осложнений при оперативном вмешательстве. Однако в настоящее время все чаще ставится вопрос о возможном отказе от хирургического лечения в пользу консервативной терапии [18–20].

Для консервативной терапии миомы матки используются различные гормональные препараты. Так, прогестины в качестве самостоятельного лечения могут вызывать прорывные кровотечения и обладают неоднозначным ответом в плане стабилизации миоматозных узлов [21, 22]. Широко назначаемые для предоперационной подготовки агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов (аГнРГ) приостанавливают рост, как правило, миоматозных узлов небольших размеров, создавая искусственную менопаузу. В то же время последующее выполнение органосохраняющей операции становится затруднительным из-за потери псевдокапсулы миоматозного узла, и из миомэктомии операция превращается в миометрэктомию, поскольку выделение миоматозного узла напоминает «очищение от кожуры засохшего апельсина». Необходимо учитывать побочные проявления аГнР, которые возможно назначать лишь короткими курсами (не более 6 месяцев): приливы, депрессии, снижение либидо, вагиниты, снижение минеральной плотности костной ткани, проявляющееся болями в костях. Данные проявления снижают качество жизни и как следствие комплаентность, что ограничивает назначение аГнРГ [23, 24].

Большое значение в лечении миоматозных узлов небольших размеров (до 1–1,5 см) в сочетании с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия уделяется введению левоноргестрел-выделяющей системы Мирена, которая позволяет достичь контроля над меноррагиями. Однако введение данной системы нередко сопровождается нерегулярными кровотечениями, экспульсией и практически отсутствием влияния на крупные миоматозные узлы, невозможностью использования при деформации полости матки субмукозными узлами или узлами с выраженным центрипетальным ростом [25–27].

Полученные результаты гормональной терапии пациенток с миомой матки показали, что они пока не заняли достойного места в схемах лечения этого новообразования, в том числе в рамках дооперационной подготовки.

Миома матки — не только эстроген-, но и прогестеронзависимое заболевание, которое развивается, как правило, у женщин с овуляторным менструальным циклом [28–30]. Полученные знания о патогенетических механизмах роста миомы матки в последние годы привели к применению антипрогестагенов (АП) и селективных модуляторов прогестерона (СМРП). В 2012 г. Европейская комиссия одобрила препарат, относящийся к классу СМРП — улипристала ацетат в дозе 5 мг для применения в качестве предоперационной терапии миомы матки у пациенток старше 18 лет с умеренными или тяжелыми симптомами (2 курса по 3 месяца) [28–30]. Улипристала ацетат (Эсмия) — селективный модулятор прогестероновых рецепторов, обладает смешанными агонистическими/антагонистическими свойствами, оказывает антипролиферативный, антифиброзный эффекты, индуцирует апоптоз в клетках миоматозного узла, не влияя на здоровый миометрий [17, 31, 32]. Селективно блокируя влияние прогестерона в гипофизе, улипристала ацетат (УПА) уменьшает секрецию лютеинизирующего и частично фолликулостимулирующего гормонов, приводя к ановуляции, при этом концентрация эстрадиола характерна для середины фолликулярной фазы, что позволяет избежать симптомов гипоэстрогении [29]. Развивается гипофизарно-индуцируемая аменорея. Влияние на другие гормоны (тиреотропный, адренокортикотропный, пролактин) отсутствует. СМРП обладают фармакодинамическим эффектом относительно эндометрия, в том числе антипролиферативным эффектом, который может способствовать индукции аменореи. Улипристала ацетат оказывает прямое действие на эндометрий: вызывает аменорею или уменьшает интенсивность кровотечений уже к 6–10 дню применения, а также снижает выраженность болей, беспокоящих большинство пациенток с миомой.

Когда прием препарата прекращают, менструальный цикл обычно восстанавливается в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в слизистой оболочке, связанным с модулятором рецепторов прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes, PAEC). Указанные изменения гистологически представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием с асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) воздействиями на эпителий матки. Подобную картину ошибочно можно принять за гиперплазию эндометрия, однако процессы обратимы и исчезают после прекращения лечения; во время терапии в коррекции данного состояния нет необходимости [33–35].

Стоит отметить и отсутствие трудностей при выполнении миомэктомии и энуклеации миоматозных узлов. В отличие от аГнРГ, препараты с улипристала ацетатом не вызывают дефицита эстрогенов и не трансформируют псевдокапсулу миомы.

Немаловажным преимуществом СМПР можно считать отсутствие влияний на надпочечники, функции печени и систему гемостаза, что очень важно для пациенток с сопутствующими соматическими заболеваниями.

Многочисленные благоприятные влияния улипристала ацетата в качестве модулятора прогестероновых рецепторов были продемонстрированы в клинических исследованиях длительной цикловой терапии PEARL I, II, III [33–35]. Авторами показано, что уже после первого курса лечения улипристала ацетатом аменорея наблюдалась через 4 дня от начала лечения (79%), а уменьшение узлов миомы в среднем составило 45%. Коррекция анемии достигается у 94% пациенток — уровень гемоглобина выше 120 г/л.

Повторные назначения 3-месячных курсов терапии улипристала ацетатом позволяют эффективно контролировать кровотечение и уменьшить размеры миомы у пациенток.

Гистологические исследования показали отсутствие гиперпластических процессов на фоне повторных курсов приема УПА, а также при применении норэтистерона ацетата или плацебо.

В настоящее время идет накопление российского опыта [1, 17, 18, 25]. по использованию УПА в качестве подготовки для хирургического лечения симптомной миомы матки.

Таким образом, улипристала ацетат — новая инновационная стратегия органосберегающей терапии миомы матки с возможностью проведения консервативного лечения при небольших размерах миоматозных узлов. Улипристала ацетат, обладающий высокоизбирательным действием на рецепторы тканей-мишеней, позволяет не только отсрочить оперативное вмешательство, но и, в некоторых случаях, вовсе его избежать. После лечения улипристала ацетатом эффект более выражен и сохраняется длительнее, чем после применения других фармакологических схем, предложенных для терапии миомы ранее [37].

Литература

1. Тихомиров А. Л. Новые возможности патогенетической терапии миомы матки // Гинекология. 2013. Т. 15, № 3. С. 36–38.
2. Levy B. S. Management of uterine fibroids // Acta Obstet Gynecol Scand. 2008; 87 (8): 812–823.
3. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine in collaboration with Society of Reproductive Sur geons // Myomas and reproductive function. Fertil Steril. 2008; 90: 5. Suppl: S125-S130.
4. Somigliana E., Vercellini P., Daguati R., Pasin R., De Giorgi O., Crosignani P. G. Fibroids and female reproduction: a critical analysis of the evidence // Hum Reprod Update. 2007; 13: 465–476.
5. Laughlin S. K., Schroeder J. C., Baird D. D. New directions in the epidemiology of uterine fibroids // Semin Reprod Med. 2010; 28: 204–217.
6. Arici A., Sozen I. Transforming growth factor-beta3 is expressed at high levels in leiomyoma where it stimulates fibronectin expression and cell proliferation // Fertil Steril. 2000; 73: 1006–1011.
7. Chavez N. F., Stewart E. A. Medical treatment of uterine fibroids // Clin Obstet Gynecol. 2001; 44: 372–384.
8. Luo X., Ding L., Xu J., Chegini N. Gene expression profiling of leiomyoma and myometrial smooth muscle cells in response to transforming growth factor-beta // Endocrinology. 2005; 146: 1097–1018.
9. Martin Chaves E. B., Brum I. S., Stoll J., Capp E., Corleta H. E. Insulin-like growth factor 1 receptor mRNA expression and autophosphorylation in human myometrium and leiomyoma // Gynecol Obstet Invest. 2004; 57: 210–213.
10. Fields K. R., Neinstein L. S. Uterine myomas in adolescents: case reports and a review of the literature // J Pediatr Adolesc Gynecol. 1996; 9: 195–198.
11. Cramer S. F., Patel A. The frequency of uterine leiomyomas // Am J Clin Pathol. 1990; 94: 435–438.
12. Ross R. K., Pike M. C., Vessey M. P., Bull D., Yeates D., Casagrande J. T. Risk factors for uterine fibroids: reduced risk associated with oral contraceptives // Br Med J (Clin Res Ed). 1986; 293: 359–362.
13. Lumbiganon P., Rugpao S., Phandhu-Fung S., Laopaiboon M., Vudhikamraksa N., Werawatakul Y. Protective effect of depotmedroxyprogesterone acetate on surgically treated uterine leiomyomas: a multicenter case-control study // Br J Obstet Gynaecol. 1996; 103: 909–914.
14. Marshall L. M., Spiegelman D., Goldman M. B. et al. A prospective study of reproductive factors and oral contraceptive use in relation to the risk of uterine leiomyomata // Fertil Steril. 1998; 70: 432–439.
15. Parazzini F., Negri E., La Vecchia C., Chatenoud L., Ricci E., Guarnerio P. Reproductive factors and risk of uterine fibroids // Epidemiology. 1996; 7: 440–442.
16. Burbank F. Childbirth and myoma treatment by uterine artery occlusion: do they share a common biology? // J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2004; 11: 138–152.
17. Радзинский В. Е., Архипова М. П. Миома матки: проблемы и перспективы начала века // Медицинский совет. 2014. С. 2–4.
18. Адамян Л. В., Козаченко А. В., Ревазова З. В. Новые подходы к медикаментозному лечению симптомной миомы матки // Пробл. репродукции. 2013. № 3. С. 21–23.
19. Stewart E. A. Uterine fibroids and evidence-based medicine — not an oxymoron // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. P. 471–473.
20. Zimmermann A., Bernuit D., Gerlinger C. et al. Prevalence, symptoms and management of uterine fibroids: an international internet-based survey of 21,746 women // BMC Women’s Health. 2012. Vol. 12. P. 6. DOI: 10.1186/14726874-12-6.
21. Yin P. et al. Transcription factor KLF11 integrates progesterone receptor signaling and proliferation in uterine leiomyoma cells // Canser. Res. 2010. Feb 15. Vol. 70 (4). P. 1722–1730.
22. Kim J. J., Sefton E. C. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma // Mol Cell Endocrinol. 2011, June 6 (Epub ahead of print).
23. Lethaby A., Vollenhoven B., Sowter M. Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids // Cochrane Database Syst Rev. 2001; CD000547.
24. Campo S., Garcea N. Laparoscopic myomectomy in premenopausal women with and without preoperative treatment using gonadotrophin-releasing hormone analogues // Hum Reprod. 1999; 14: 44–48.
25. Тихомиров А. Л., Леденкова А. А. Доброкачественные гиперплазии матки и внутриматочная левоноргестрел-релизинг система // Гинекология. 2012. № 3. С. 62–64.
26. Zapata L. B., Whiteman M. K., Tepper N. K., Jamieson D. J., Marchbanks P. A., Curtis K. M. Intrauterine device use among women with uterine fibroids: a systematic review // Contraception. 2010; 82: 41–55.
27. Sayed G. H., Zakhera M. S., El-Nashar S. A., Shaaban M. M. A randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a low-dose combined oral contraceptive for fibroidrelated menorrhagia // Int J Gynaecol Obstet. 2011; 112: 126–130.
28. Адамян Л. В., Зайратьянц О. В., Тихомиров А. Л. и др. Антипролиферативное и проапоптотическое действие селективного модулятора рецепторов прогестерона улипристала на лейомиомц матки in vivo // Пробл. репродукции. 2014. № 3. С. 25–28.
29. Коренная В. В., Подзолкова Н. М. Улипристал ацетат в лечении миомы матки // Гинекология. 2013. № 15, № 6. С. 58–61.
30. Ishikawa H., Ishi K., Serna V. A., Kakazu R. Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma // Endocrinology. 2010. Vol. 151, № 6. P. 2433–2442.
31. Тихомиров А. Л., Казенашев В. В. Улипристал ацетат — новые возможности в лечении лейомиомы матки // Акуш. и гин. 2013. № 9. С. 97–100.
32. Yoshida S., Ohara N., Xu Q. et al. Cell type specifications of progesterone receptor modulators in the regulation of uterine leiomyoma growth // Semin. Reprod. Med. 2010. Vol. 28. P. 260–273.
33. Donnez J. With the advent of selective progesterone receptor modulators, what is the place of myoma surgery in current practice? // Fertility and Sterility. 2014.
34. Donnez J., Tatarchuk T. F., Bouchard P., Puscasiu L., Zakharenko N. F., Ivanova T., Ugocsai G., Mara M., Jilla M. P., Bestel E., Terrill P., Osterloh I., Loumaye E. PEARL I Study Group. Ulipristal acetate versus placebo for fibroid treatment before surgery // N. Engl. J. Med. 2012. Feb 2. Vol. 366 (5). P. 409–420. DOI: 10.1056/NEJMoa1103182.
35. Donnez J., Tomaszewski J., Vázquez F. et al. PEARL II Study Group. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids // N. Engl. J. Med. 2012. Feb 2. Vol. 366 (5). P. 421–432. DOI: 10.1056/NEJMoa1103180. PMID 22296076.
36. Erekson E., Yip S., Martin D. et al. // Female Pelvic Med Reconstr Surg. 2012; 18 (5): 274–280.
37. Радзинский В. Е., Тотчиев Г. Ф. Миома матки: курс на органосохранение. Информационный бюллетень. М., 2014. 25 с.

А. З. Хашукоева1, доктор медицинских наук, профессор
Т. Н. Сухова
Р. А. Рзаева
Г. Г. Мосешвили

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

1 Контактная информация: azk05@mail.ru

Купить номер с этой статьей в pdf