Люкрин депо миома матки

Клиническое
применение препарата Люкрин – Депо в комплексном лечении
миомы матки.

Озолиня Л.А., Игнатченко О.Ю., Лапина
И.А.

Миома матки в
сочетании с другой гинекологической патологией является одним из
наиболее распространенных заболеваний у женщин репродуктивного
возраста. Частота
встречаемости данного заболевания достигает 30% у пациенток старше 35
лет. Лечение больных миомой матки является актуальной проблемой в
современной гинекологии вследствие ее негативного влияния на
репродуктивную функцию и общее состояние здоровья женщины. Основными
методами лечения миомы матки являются сочетание консервативных и
хирургических воздействий. Однако, несмотря на достаточно
результативные консервативные методы, частота радикальных операций
остается высокой и составляет 80%. Как известно, данный метод
хирургического лечения имеет много отрицательных сторон — таких, как:
осложнения во время операции, потеря репродуктивной функции, снижение
качества жизни. Учитывая данные факты, в последние годы многочисленные
исследования направлены на разработку комплексного лечения миомы матки,
основными методами которого являются малоинвазивные, органосохраняющие
операции, эмболизация маточных артерий, гормональная терапия .

Клеточная пролиферация миометрия является основной
характеристикой миомы матки. Опухолевый рост рассматривают как
следствие нарушения тканевого гомеостаза, поддерживаемого балансом
между двумя процессами – клеточной пролиферацией и апоптозом.
Показано, что клетки миомы обладают значительно более высокой
митотической активностью в обе фазы менструального цикла, чем клетки
неизмененного миометрия. Поиск методов эффективного медикаментозного
лечения миомы матки продолжается. Согласно рекомендациям авторов,
медикаментозную терапию можно проводить определенным группам женщин как
альтернативу и при противопоказаниях к хирургическому лечению.
Медикаментозное лечение включает использование гестагенов, андрогенных
стероидов-антигонадотропинов (даназол, гестринон), ингибиторов синтеза
простагландинов и КОК.

К сожалению, положительный эффект от терапии гестагенами
наблюдается нечасто. Возможно, это связано с тем, что
цитоплазматических прогестероновых рецепторов в миоме матки меньше, чем
в нормальном миометрии. В настоящее время терапию гестагенами
рекомендуют использовать при миоме матки также в комбинации с аналогами
гонадотропин-рилизинг гормонами (ГнРГ). Применение гестагенов
целесообразно при уменьшении размеров миоматозных узлов до 2 см с
помощью одних аналогов ГнРГ .

Данные о лечении миомы матки гестриноном и даназолом также
противоречивы, но все авторы едины в том, что использование гестринона
и даназола позволяет восстановить содержание гемоглобина путем снижения
менструальной кровопотери. Еще в 1975 году японские исследователи
установили существование андрогенных рецепторов в ткани миомы с более
высокой активностью 5-ά редуктазы, чем в нормальном эндо- и миометрии.
В 1984 году другие японские ученые установили высокую ароматазную
активность ткани миомы и способность к синтезу эстрогенов из андрогенов
.

В основе терапевтического действия агонистов ГнРГ лежит
связывание с рецепторами ГнРГ в гипофизе с последующей блокадой
секреции гонадотропинов и, соответственно, половых стероидов, которые
являются основными факторами роста миомы матки. В результате обратимого
подавления продукции ФСГ и ЛГ, снижается концентрация в крови
эстрадиола, в последующем вероятный механизм действия аГнРГ на яичники
состоит в их прямом ингибирующем влиянии и уменьшении чувствительности
к ГТ. Это состояние сохраняется в течение всего периода лечения,
сопровождается аменореей и приводит к торможению роста и обратному
развитию гормонозависимых опухолей (миома матки, рак предстательной
железы). После прекращения лечения физиологическая секреция гормонов
восстанавливается. «Идеальная» конечная цель
терапии – полная регрессия опухоли, которая назначением
только агонистов ГнРГ не достигается. Таким образом, препараты данной
группы целесообразно применять либо в качестве долгосрочной терапии,
либо как этап комбинированного метода лечения .

На сегодняшний день для медикаментозного лечения
миомы матки небольших размеров широко применяются синтетические аналоги
гонадолиберина (аГнРГ), однако имеющиеся публикации в большей степени
были посвящены использованию таких препаратов, как золадекс, бусерелин,
декапептил – депо. Работ по использованию препарата люкрин
– депо в комплексном лечении миомы матки в нашей стране ранее
не проводилось.

Остается актуальной также проблема возникновения
тромботических осложнений, с которыми приходится сталкиваться
гинекологу в практическом лечении опухолевых процессов органов малого
таза, в частности миомы матки, при бесконтрольном и неадекватном
назначении гормональной терапии, а также в послеоперационном периоде.

В последнее время все больше
внимания уделяется влиянию гормонального профиля на систему гемостаза.
По данным ряда авторов риск возникновения тромботических осложнений,
сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза низкий в
пременопаузальном периоде и достоверно увеличивается после
овариоэктомии, а также при некоторых состояниях, сопровождающихся
гипоэстрогенией. Исследователи отмечают ингибирующее влияние эстрогенов
на развитие тромбозов, прогрессирование атеросклероза у женщин. Одним
из звеньев, объединяющих изменения гормонального профиля и факторов
гемостаза, может являться метаболизм гомоцистеина, поэтому изучение
данной взаимосвязи при различных вариантах гормонального лечения
является не только оправданной, но и необходимой мерой.

Учитывая актуальность проблемы, цельюнашего
исследования явилось:

• определить, является ли изменение концентрации
  гомоцистеина одной из причин активации системы гемостаза у больных
  миомой матки при назначении им гормональной терапии агонистами ГнРГ
  (люкрин – депо).
• Оценить эффективность
  комплесного лечения миомы матки с использованием агониста ГнРГ
  (Люкрин-Депо).

Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. установить
   влияние агониста ГнРГ (люкрин – депо) на размеры миоматозного
   узла;
2. оценить переносимость препарата;
3. определить
   влияние препарата на качество оперативного лечения миомы матки;
4. проанализировать
   результаты лечения миомы матки в течение 1 года наблюдения.
5. определить
   уровень гомоцистеина у больных миомой матки до лечения и через 1, 3 и 6
   месяцев применения агонистов ГнРГ (люкрин – депо).

Материалы и методы.

Для
решения поставленных задач было проведено обследование, лечение
препаратом люкрин-депо и динамическое наблюдение за больными миомой
матки в течение 1 года. Всего в исследовании приняло участие 30 больных
миомой матки репродуктивного возраста. Средний возраст пациенток
составил 34 ± 1,2 года (от 22 до 43 лет). Длительность
заболевания колебалась от 4 месяцев до 11 лет, в среднем около 3-х лет.
В 11 (37%) случаях у наблюдаемых нами больных миома матки сочеталась с
аденомиозом, и в 12 (40%) — с гиперплазией эндометрия, что
соответствовало данным литературы.

В
план обследования входило изучение анамнеза, клинической картины,
специальное гинекологическое исследование, клинико-лабораторное
исследование, ультразвуковое сканирование органов малого таза,
кольпоскопия, цитологическое исследование материала из эндо–
и экзоцервикса, аспирационная биопсия эндометрия, гистероскопия,
раздельное диагностическое выскабливание, определение уровня
гомоцистеина методом жидкостной хроматографии.

Анализ анамнестических данных показал, что клинические
проявления заболевания отсутствовали у 17% женщин, у остальных ведущими
жалобами были нарушения менструального цикла, которые наблюдались в 83%
случаях.

Препарат люкрин – депо (лейпрорелина ацетат 3,75
мг), согласно инструкции, вводили внутримышечно на 3 день
менструального цикла, а далее с интервалом в 28 дней. Продолжительность
лечения составляла не более 6 месяцев, что связано с возможным побочным
действием препарата в виде эстроген – дефицитных состояний:
нейровегетативные симптомы даже при кратковременном курсе терапии (3-4
месяца), а при длительном приеме (более 6-9 месяцев) –
существует опасность возникновения остеопении, остеопороза и др.

Результаты и их обсуждение.

После первого месяца лечения аменорея наблюдалась примерно у
половины женщин – 13(44,8%). У 14(45%) пациенток сохранялись
кровяные выделения в виде метроррагий в течение первых 7-10 дней после
введения препарата. Подобные выделения носили скудный характер и
самостоятельно исчезали без гемостатической терапии, что объясняется
транзиторным повышением содержания ЛГ, ФСГ и эстрадиола в сыворотке
крови, достигающего максимума через 4 ч после введения препарата и
последующему снижению уровней гонадотропинов и эстрадиола к 7-17 дням
лечения. Уровень эстрогенов снижается до уровня Е2 у женщин в
постменопаузе, таким образом люкрин-депо уже к 4 неделе после его
введения, подобно другим аналогам, достоверно блокирует
гипофизарно-яичниковую систему, а его непрерывное введение
предупреждает появление новых рецепторов в количестве, достаточном для
синтеза и секреции ЛГ . По окончании 3 месяцев лечения аменорея
наблюдалась у 77%(23) женщин.

Согласно результатам исследования, гипоэстрогенные эффекты
имели прогрессирующий характер и отмечались в 19(62%) случаев, что
отражено на диаграмме (рис. 1). Наиболее характерными были жалобы на:
приливы жара, повышенное потоотделение, сухость во влагалище. Также
отмечались: снижение либидо, депрессивные состояния и бессонница
(рис.1).

Рисунок 1. Гипоэстрогенные эффекты
Люкрин-Депо.

Для уменьшения интенсивности данных проявлений назначались
витаминотерапия, седативная терапия, гомеопатические (климактоплан,
климадинон) препараты.

Ни в одном случае мы не выявили местных реакций на введение
препарата. Других нежелательных эффектов – прибавки массы
тела, повышение артериального давления, признаков андрогенизации или
задержки жидкости отмечено не было, что свидетельствует о преимуществе
агонистов ГнРГ перед прогестинами и антигонадотропинами.

Через 6-8 недель от начала терапии люкрином-депо у 6(20%)
пациенток была успешно проведена миомэктомия, после чего введение
препарата продолжалось в послеоперационном периоде. По нашим
результатам периоперационное применение аГнРГ (люкрин-депо) у больных
миомой матки обеспечило коррекцию анемии с одновременным контролем
сопутствующей меноррагии, повышало показатель резистентности маточных
артерий и уменьшало интенсивность артериального кровотока в матке.
Подобные изменения могли способствовать снижению кровопотери в среднем
на 25% даже при операциях со вскрытием полости матки и позволило
оптимизировать условия операции путем более легкого вылущивания узлов
миомы, уменьшению размера рубца на теле матки. Во время операции после
осуществления тщательного гемостаза и удаления промывной жидкости из
брюшной полости на поврежденный участок миометрия накладывался
рассасывающийся противоспаечный барьер «интерсид» с
целью профилактики образования спаек, особенно при преимущественном
расположении миоматозных узлов по задней стенке матки.

При отсутствии оперативного лечения через 4 месяца от начала
введения препарата люкрин-депо мы наблюдали следующие изменения
начальных показателей: средний диаметр узла после 3 инъекций составлял
2,4см±0,4 что в 1,5 раза меньше, чем до лечения. Из 10
больных с множественными миоматозными узлами по окончании лечения
30%(9) имели уменьшение количества узлов в 2 раза. Толщина эндометрия в
среднем уменьшилась на 3,5 мм.

Рисунок 2. Результаты
лечения.

Комплексная оценка этих
данных позволяет утверждать, что регресс миоматозных узлов составлял не
менее 35% и не сопровождался рецидивом гиперпластического процесса ни в
одном из случаев (рис.2).

Агонист ГнРГ
(люкрин-депо) был использован нами в качестве консервативной
терапии
миомы матки в течение 3-4 месяцев. Дальнейший прием подобных препаратов
нецелесообразен в связи с появлением побочных эффектов. Однако
известно, что в репродуктивном возрасте через 3-12месяцев после
окончания курса медикаментозной терапии размеры миоматозных узлов
увеличиваются. В связи с этим, после окончания курса лечения агонистами
ГнРГ, должен последовать реабилитационный этап.

Дальнейшая терапия была направлена на стабилизацию размеров
миоматозных узлов на максимально длительный срок. С этой целью были
использованы оральные контрацептивы (КОК) и внутриматочная гормональная
рилизинг-система «Мирена». Больным,
заинтересованным в репродуктивной функции, назначался курс
низкодозированных и микродозированных КОК на 3-6 месяцев. Остальным
пациенткам вводилась внутриматочная система
«Мирена», обеспечивающая профилактику рецидивов
роста миоматозных узлов и гиперпластических процессов эндометрия, а
также нормальный объем и длительность менструации.

При измерении концентрации гомоцистеина у данного контингента
больных до лечения средний уровень гомоцистеина составил
16.3±3.1 мкг/л, что соответствует умеренной
гипергомоцистеинемии. Через месяц применения препарата средний уровень
гомоцистеина составил 15,8±4.8 мкг/л, что достоверно не
отличается от первого значения, тогда как через 3 и 6 месяцев лечения
концентрация данной аминокислоты составила 19,4±2.4 мкг/л и
20,1±1.9 мкг/л соответственно, что выше концентрации
гомоцистеина до проводимой терапии, однако данные значения также не
явились достоверными (р>0,05).

Результаты проведенных исследований позволяют сделать
следующие выводы: использование препарата люкрин-депо в лечении миомы
матки привело к уменьшению размеров миоматозных узлов на 35%.
Результатом предоперационного применения препарата явилось техническое
облегчение процесса вылущивания миоматозных узлов, снижение кровопотери
на 25% во время операции и отсутствие гемотрансфузий, уменьшение
размера рубца на матке. Кроме того, короткий курс использования аГнРГ
не привел к развитию стойкой аменореи, а побочные эффекты не снижали
трудоспособность, имели обратимый характер в течение одного месяца
после отмены препарата.

Полученные данные свидетельствуют об эффективности
комплексного лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста с
применением препарата люкрин-депо.

Выявленные нами изменения метаболизма гомоцистеина дают
основание предположить, что одним из факторов, вызывающих активацию
гемостаза при гипоэсторгении могут являться колебания концентрации
данной аминокислоты, однако необходимо исследование данного механизма
при более длительном применении препаратов этой группы.

Список литературы:

1. Cамойлова Т.Е. Лейомиома
   матки: современный взгляд на этиопатогенез, новые медикаментозные
   методы лечения. Информационный материал АГЭ. Москва, 2006. 5с.
2. Бурлев
   В.А., Павлович С.В., Волков Н.И. Влияние агониста гонадотропин
   – рилизинг – гормона на пролиферативную активность
   и апоптоз у больных миомой матки. Проблемы репродукции. Москва, №3,
   2003, стр.27-31.
3. Краснопольский В.И., Буянова
   С.Н., Щукина Н.А. и соавт. Хирургическая коррекция репродуктивной
   функции при миоме матки. Пособие для врачей. Москва, 2004 г., 12с.
4. Ландеховский
   Ю.Д., Фадеев И.Е. Отраслевой стандарт (протокол) ведения больных миомой
   матки. Акушерство и гинекология. Москва, 2002, №5, стр. 39-42.
5. Самойлова
   Т.Е., Гус А.И., Аль – Сейкал Т.С. Применение мифепристона в
   лечении лейомиомы матки. Тезисы второго Российского Конгресса по
   менопаузе и гинекологической гинекологии. 14-17 сентября 2004.
6. Тихомиров
   А.Л., Е.В. Залеева. Применение левоноргестрел – рилизинг
   – системы в комплексном лечении миомы матки. Гинекология,
   2005, экстравпуск, стр. 20-22.
7. Schwartz S.M.
   Epidemiology of uterine leiomyoma. Clin Obstet Gynekol 2001; 44 (2):
   316-326.
8. Wang Y., Matsuo H., Kurachi O. Down
   – regulation of proliferation and up – regulation
   of apoptosis by gonadotropin – releasing hormone agonis in
   cultured uterine leiomyoma cells. Eur J Endokrinologi 2002; 146: 447
   – 456.
9. Wyllie
   A.N. Apoptosis (the 1992 Frank Rose Memorial Lekture). Br J Cancer
   1993; 67: 205 – 208.

Люкрин Депо — Досье
препарата