Лютеиновая фаза в менопаузе

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 1 декабря 2019;
проверки требуют 8 правок.

Автор: Коррин К. Велт, доктор медицинских наук
Редакторы: Вильям Ф. Кроули-младший, доктор медицинских наук
Эми Б. Миддлман, доктор медицинских наук, доктор философии, профессор образования
Заместитель главного редактора Катрин А. Мартин, доктор медицинских наук

• Краткое содержание
• Введение
• Фазы и продолжительность менструального цикла
• Ранняя фолликулярная фаза
• Средняя фолликулярная фаза
• Поздняя фолликулярная фаза
• Лютеиновая фаза: быстрый рост в середине цикла и овуляция
• Средняя и поздняя лютеиновые фазы
• Список литературы

Краткое содержание

Условно, первый день менструации представляет собой первый день цикла (день 1).
Весь цикл подразделяется на две фазы: фолликулярную и лютеиновую.

1. Фолликулярная фаза начинается с началом менструации и заканчивается в день быстрого увеличения концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ).
2. Лютеиновая фаза начинается в день быстрого увеличения концентрации ЛГ и заканчивается в начале следующей менструации.

Средняя продолжительность менструального цикла взрослой женщины – 28-35 дней,
из которых примерно 14–21 день приходится на фолликулярную фазу и 14 дней на лютеиновую.
Среди женщин в возрасте от 20 до 40 лет существуют относительно небольшие колебания длительности цикла.
По сравнению с этим возрастным периодом, более значительные колебания продолжительности
отмечаются в течение первых 5-7 лет после менархе и последние 10 лет перед прекращением менструаций (рис.3).

В большинстве случаев, пик продолжительности менструального цикла приходится на 25-30 лет и затем постепенно снижается так,
что 40-летнии женщины имеют более короткий цикл. Изменения межменструального интервала происходят в первую очередь
из-за изменений в фолликулярной фазе, при этом продолжительность лютеиновой фазы остается относительно неизменной.

Введение

Нормальный менструальный цикл – это тонко скоординированный циклический процесс стимулирующих и ингибирующих эффектов,
которые приводят к высвобождению одной зрелой яйцеклетки из пула сотен и тысяч примордиальных фолликулов.
В регуляции этого процесса участвуют различные факторы, включая гормоны, паракринные и аутокринные факторы,
которые идентифицируются по настоящее время.
Циклические изменения концентрации гормонов аденогипофиза и яичников показаны на рисунках (рис.1 и рис.2).

Рис.1. Гормональные изменения в ходе нормального менструального цикла. Последовательные изменения концентрации гормонов гипофиза (ФСГ и ЛГ, левая панель) и яичников (эстроген и прогестерон, правая панель) в сыворотке крови во время нормального менструального цикла. Условно, первый день менструации является 1-ым днем цикла (здесь показан, как день-14).
Цикл делится на две фазы: фолликулярная фаза — от начала менструации до резкого роста концентрации ЛГ (день 0) и лютеиновая фаза — от пика концентрации ЛГ до следующей менструации. Для преобразования концентрации эстрадиола в сыворотке в размерность пмоль/л (pmol/L), умножить показатели графика на 3.67, а для преобразования концентрации сывороточного прогестерона в размерность нмоль/л (nmol/L), умножить показатели графика на 3,18.

Рис.2. Менструальный цикл

В настоящем обзоре будет обсуждаться физиология нормального менструального цикла.

Фазы и продолжительность менструального цикла

Условно, первый день менструации представляет собой первый день цикла (день 1).
Менструальный цикл подразделяется на две фазы: фолликулярную и лютеиновую.

1. Фолликулярная фаза
   начинается с началом менструации и заканчивается в день быстрого увеличения концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ).
2. Лютеиновая фаза
   начинается в день быстрого увеличения концентрации ЛГ и заканчивается в начале следующей менструации.

Средняя продолжительность менструального цикла взрослой женщины – 28-35 дней,
из которых примерно 14–21 день приходится на фолликулярную фазу и 14 дней на лютеиновую [1,2].
Среди женщин в возрасте от 20 до 40 лет отмечаются достаточно незначительные колебания длительности цикла.
По сравнению с этим возрастным периодом, более существенные колебания продолжительности менструального
цикла отмечаются в течение первых 5-7 лет после менархе и последние 10 лет перед прекращением менструаций (рис.3) [1].

Рис.3. Возрастная зависимость продолжительности менструального цикла. Отображенные перцентили для распределения продолжительности менструального цикла в зависимости от возраста получены на результатах для 200 000 циклов. Удлинение межменструального интервала происходит у женщин сразу после менархе и за несколько лет до менопаузы.

В большинстве случаев, пик продолжительности менструального цикла приходится на 25-30 лет и затем постепенно снижается так,
что 40-летнии женщины имеют более короткий цикл. Изменения межменструального интервала происходят в первую очередь
из-за изменений в фолликулярной фазе, при этом продолжительность лютеиновой фазы остается относительно неизменной [3].

В дальнейшем в данной статье будут рассмотрены гормональные изменения, а также изменения в яичниках и эндометрии,
которые происходят в различных фазах менструального цикла.

Ранняя фолликулярная фаза

Ранняя фолликулярная фаза — это период, когда яичник находится в состоянии наименьшей гормональной активности,
что приводит к низким концентрациям эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (рис.1).
При освобождении от тормозящих эффектов отрицательной обратной связи эстрадиола, прогестерона и, возможно,
ингибина А на гипофиз, приводит в поздней лютеиновой/ранней фолликулярной фазе
к увеличению частоты колебаний концентрации гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) с последующим увеличением сывороточной концентрации
фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) приблизительно на 30% [4].
Это небольшое увеличение секреции ФСГ происходит, по-видимому, для вовлечения пула развивающихся фолликулов,

Сывороточная концентрация ингибина B,
секретируемого отобранным пулом мелких фолликулов, максимальна в раннюю фолликулярную фазу и может играть роль в подавлении
дальнейшего роста концентрации ФСГ в данную фазу цикла (рис.4) [8].
Также в это время происходит резкое увеличение частоты колебаний концентрации ЛГ, от одного колебания каждые 4 часа в поздней
лютеиновой фазе до одного колебания каждые 90 минут в раннюю фолликулярную фазу [9].

Рис.4. Уровни гормонов: старший и более молодой репродуктивные возраста. Значения по дням уровня гонадотропинов, половых стероидов и ингибинов в старшей возрастной группе (35-46 лет; n=21) показаны красным, в более молодой (20-34 года; n=23) – синим.

Ранняя фолликулярная фаза также характеризуется уникальным нейроэндокринным феноменом:
замедление или прекращение колебаний концентрации ЛГ
во время сна, что не происходит в другое время менструального цикла (рис.5).
Механизм процесса в настоящее время неизвестен.

Рис.5. Эпизодическая секреция ЛГ в фолликулярную фазу. Паттерны эпизодической секреции ЛГ во время ранней (РФФ), средней (СФФ) и поздней (ПФФ) фолликулярными фазами менструального цикла. День 0 – это день резкого увеличения концентрации ЛГ в середине цикла. В РФФ отмечена уникальная супрессия секреции ЛГ в фазе сна.

Яичники и эндометрий.
При УЗ обследовании каких-либо изменений в яичниках, характерных для данной фазы менструального цикла не выявляется,
за исключением иногда различимого регрессирующего желтого тела, оставшегося с предыдущего цикла.
Эндометрий во время менструации относительно однороден, после завершения менструации он представляет собой тонкий слой.
В это время обычно визуализируются фолликулы 3-8 мм в диаметре.

Средняя фолликулярная фаза

Умеренное увеличение секреции ФСГ в раннюю фолликулярную фазу постепенно стимулирует фолликулогенез и продукцию эстрадиола,
что ведет к росту фолликулов из пула, отобранных в данном цикле.
Как только несколько фолликулов созревают до антральной стадии, клетки их гранулезы гипертрофируются и делятся,
что приводит к увеличению сывороточной концентрации сначала эстрадиола (через ФСГ-стимуляцию ароматазы), а затем ингибина A.

Увеличение продукции эстрадиола по механизму отрицательной обратной связи влияет на гипоталамус и гипофиз,
приводя к снижению значений сывороточной концентрации ФСГ и ЛГ, а также к снижению амплитуды колебаний ЛГ.
Для сравнения, генерация импульсов ГнРГ несколько ускоряется до средних значений частоты колебаний ЛГ –
одно в час (по сравнению с одним за 90 минут в начале фолликулярной фазы).
Предположительно стимуляция ГнРГ происходит из-за окончания эффекта отрицательной обратной связи прогестерона
от предыдущей лютеиновой фазы. Изменения в яичниках и эндометрии. В первые 7 дней от начала менструации,
при УЗ исследовании яичников визуализируются антральные фолликулы, размером 9-10мм.
Растущая концентрация эстрадиола в плазме приводит к пролиферации эндометрия, который становится толще,
в нем увеличивается количество желез и появляется картина «тройной полосы» (трехслойность),
видимая при УЗ исследовании (рис.2) [10].

Поздняя фолликулярная фаза

Концентрация в сыворотке эстрадиола и ингибина A увеличивается ежедневно в течение недели до овуляции,
за счет выработки данных гормонов растущим фолликулом. Концентрация ФСГ и ЛГ в сыворотке в это время
падает из-за эффектов отрицательной обратной связи от эстрадиола и, возможно, других гормонов, образующихся в яичниках (рис.1).
После определения доминантного фолликула ФСГ индуцирует появление ЛГ-рецепторов в яичнике
и увеличивает секрецию внутриматочных факторов роста, таких, например, как инсулиноподобный фактор роста — 1 (ИФР-1).

Изменения в яичниках, эндометрии и слизистой цервикального канала.
К поздней фолликулярной фазе определен единственный доминантный фолликул,
остальной пул созревающих фолликулов останавливается в своем развитии и подвергается атрезии.
Доминантный фолликул увеличивается в размерах на 2 мм в день до достижения в зрелом состоянии диаметра 20-26 мм.

Увеличивающаяся концентрация эстрадиола в сыворотке приводит к постепенному утолщению эндометрия матки
и увеличению количества и «растяжимости» (кристаллизация слизи) цервикальной слизи.
Многие женщины замечают эти изменения характера слизи.
Исследования образцов слизи цервикального канала во время менструального цикла демонстрируют
пик концентрации муцинового белка MUC5B в позднюю фолликулярную фазу,
что может оказаться важным при проникновении сперматозоидов в полость матки [11].

Лютеиновая фаза: быстрый рост в середине цикла и овуляция

Концентрация эстрадиола в плазме продолжает увеличиваться до тех пор, пока не достигает максимального значения приблизительно за день до овуляции.
Затем происходит уникальный нейроэндокринный феномен: быстрый рост в середине цикла [12].
Быстрый рост представляет собой резкий переход от контроля секреции ЛГ гормонами яичника
(такими как эстрадиол или прогестерон)
механизмом отрицательной обратной связи к внезапному эффекту положительной обратной связи,
приводящему к 10-кратному увеличению концентрации ЛГ и несколько меньшему увеличению ФСГ в сыворотке крови (рис.1).
В дополнение к эстрогену и прогестерону существуют и другие факторы, вырабатываемые яичниками,
которые способствуют быстрому росту концентрации ЛГ.
Невозможно достигнуть концентрации ЛГ в сыворотке подобной наблюдаемой в середине цикла
простым введением эстрогена и прогестина женщинам в раннем периоде средней фолликулярной фазы [13].

В это время частота колебаний импульса ЛГ происходит примерно один раз в час, но амплитуда колебаний импульса сильно увеличивается.
Переход от эффектов отрицательной к эффектам положительной обратной связи в механизме высвобождения ЛГ в настоящее время плохо изучен.
Этому может способствовать увеличение числа ГнРГ-рецепторов гипофиза, но при направленном введении ГнРГ в гипофиз изменения, вероятно,
не происходят [14].

Изменения в яичниках. Быстрый рост ЛГ инициирует значительные изменения в яичниках.
Яйцеклетка в доминантном фолликуле завершает свое первое мейотическое деление.
Кроме того, увеличивается локальная секреция активатора плазминогена и других цитокинов,
необходимых для процесса овуляции [15,16].
Яйцеклетка высвобождается из фолликула на поверхности яичника примерно через 36 часов после быстрого роста концентрации ЛГ.
Затем она мигрирует вниз вдоль по фаллопиевой трубе к полости матки.
Процесс разрыва фолликула и высвобождения яйцеклетки находится в тесной связи с быстрым ростом ЛГ;
поэтому, измерение концентрации ЛГ в сыворотке или моче может быть использовано для оценки времени овуляции у бесплодных женщин.

Еще до высвобождения яйцеклетки, клетки гранулезы вокруг нее начинают лютеинизироваться и вырабатывать прогестерон.
Прогестерон быстро замедляет генератор импульсов ЛГ и, таким образом, к концу фазы быстрого роста импульсы ЛГ становятся менее частыми.
Эндометрий. Постепенное увеличение сывороточной концентрации прогестерона оказывает глубокое воздействие на нижние слои эндометрия,
что приводит к прекращению митоза и «организации» желез [17].
Это изменение можно обнаружить при УЗ исследовании в относительно короткие сроки после овуляции:
картина «тройной полосы» исчезает, эндометрий становится равномерно ярким (рис.2>) [10].

Средняя и поздняя лютеиновые фазы

В период средней и поздней лютеиновой фазы секреция прогестерона желтым телом [18] приводит к постепенному увеличению его концентрации.
Это, в свою очередь, приводит к прогрессивному снижению частоты колебаний концентрации ЛГ до одного колебания за 4 часа.
Колебания концентрации прогестерона начинают происходить вскоре после замедления колебаний концентрации ЛГ.
В результате, имеют место значительные колебания в сывороточной концентрации прогестерона во время лютеиновой фазы (рис.6) [19].
Ингибин A также вырабатывается желтым телом и пик его концентрации в сыворотке приходится на середину лютеиновой фазы.
Секреция ингибина B фактически отсутствует в лютеиновой фазе (рис.4). Сывороточная концентрация лептина выше всего в лютеиновой фазе [20].

Рис.6. Колебания ЛГ стимулируют высвобождение прогестерона в среднюю лютниновую фазу. Плазменная концентрация лютеинизирующего гормона и прогестерона в течение 24 часов забора образцов крови с 10-минутным интервалом у нормальных женщин, обследованных в среднюю лютеиновую фазу. Между колебаниями ЛГ и увеличением концентрации прогестерона в плазме существует заметная корреляция. Для преобразования концентрации сывороточного прогестерона в нмоль/л (nmol/L) необходимо умножить на 3,18.

В поздней лютеиновой фазе постепенное снижение секреции ЛГ приводит к постепенному снижению продукции прогестерона
и эстрадиола желтым телом в отсутствие оплодотворенной яйцеклетки.
Однако, при оплодотворении яйцеклетки, последняя имплантируется в эндометрий в течение нескольких дней после овуляции.
Ранний эмбриональный период после оплодотворения начинается с производства эмбрионом хорионического гонадотропина,
который поддерживает желтое тело и продукцию прогестерона.

Изменения в эндометрии.
Снижение выделения эстрадиола и прогестерона из регрессирующего желтого тела вызывает прекращение тока крови к эндометрию,
отторжению эндометрия и началу менструации примерно через 14 дней после фазы быстрого роста концентрации ЛГ.
Менструации не являются точным маркером гормональных событий в менструальном цикле,
так как существует значительная межиндивидуальная изменч