Механизм не влияющий на фертильность при миоме матки

Общеизвестен факт, что лейомиома матки (ЛМ) является наиболее часто встречающейся доброкачественной опухолью женской репродуктивной системы. Для возраста старше 45 лет данная опухоль является скорее вариантом нормы, чем патологией, принимая во внимание распространенность до 80% [1].

 Естественно, что женщины с данным заболеванием составляют существенный процент амбулаторного приема акушеров-гинекологов, не говоря о лидирующей позиции среди пациенток гинекологических стационаров, занимающихся оперативной гинекологией. ЛМ является показанием №1 для гистерэктомии – наиболее часто выполняемой гинекологической операции, кроме того, в последние годы существенно возросла частота миомэктомий в связи с тенденцией к более позднему планированию беременности и некоторым ростом заболеваемости (а также улучшением диагностики) ЛМ у молодых женщин [2, 3].

Несмотря на частоту встречаемости заболевания, понимание этиологии, патогенеза миомы матки, знание современных методов ее диагностики и лечения остаются малодоступными для многих врачей. Поэтому целью этой короткой статьи является развенчание некоторых устоявшихся мифов, касающихся лейомиомы матки, а также обсуждение методов лечения, которые все еще применяются, но являются как минимум неэффективными, а иногда наносят вред женскому здоровью или способствуют прогрессированию опухоли.

Миф 1. Развитие миомы матки связано с нарушением гормонального фона, в частности, гиперэстрогенией. На сегодняшний день хорошо известно, что миома матки – не следствие эндокринных нарушений. Наоборот,

прогрессирование опухоли происходит на фоне нормального овуляторного менструального цикла. Существует несколько теорий возникновения клетки-предшественника из которой впоследствии формируется моноклональный пролиферат – лейомиома матки, но все они связаны с первичными изменениями в самом миометрии. В росте миомы участвуют как эстрогены, так и прогестерон, причем пролиферация миоцитов опухоли наиболее выражена под влиянием прогестерона. Кроме того, рост миомы поддерживается за счет синтеза эстрогенов самим узлом благодаря наличию ферментов ароматазы и 17b-гидроксистероид-дегидрогеназы [4]. Следует уточнить, что большую часть воздействия половые стероиды оказывают косвенно – через систему факторов роста. Большую роль в росте миомы имеет экспрессия соответствующих рецепторов и пострецепторные взаимодействия, а также паракринные, аутокринные и интракринные мехзанизмы регуляции [5-11]. Адекватно оценить такую сложную систему лишь путем исследования гормонов в крови не представляется возможным. Естественно, этого не стоит делать при нормальном менструальном цикле.

Миф 2. Миома матки – предраковый процесс (клиническая группа 1б). К сожалению, приходилось видеть, когда даже некоторые организаторы здравоохранения, проверяя истории болезни женщин с миомой матки, делали «серьезное» замечание: «Почему не пишите клиническая группа 1б?». Печально на это смотреть, понимая, что потенциал малигнизации у миомы и здорового миометрия абсолютно одинаковый и составляет примерно 0,1% [12]. Совершенно точно известно, что миома матки – не имеет повышенного потенциала малигнизации, причем, исследования проведены в 80-х годах…

Миф 3. Миома матки приводит к бесплодию. На самом деле миома матки – редкая причина бесплодия. Существенное влияние на фертильность могут оказывать субмукозные узлы, а также узлы, расположенные в непосредственной близости к устьям маточных труб, шеечные узлы. Узлы, которые не деформируют полость матки, даже крупных размеров, не оказывают негативного влияния на способность к зачатью. Только 5-10% всех миом влияют на фертильность и таким пациенткам показана миомэктомия [13-15].

Миф 4. Во время беременности миома быстро растет и приводит к большому количеству осложнений. В действительности, только часть узлов растет во время беременности. Для большинства миом характерен так называемый «ложный» рост при беременности, который обусловлен отеком за счет ишемии узлов. Такой рост обычно заканчивается резким уменьшением размеров после восстановления кровотока. Если в первом триместре имеется некоторая тенденция к росту ЛМ, то со второй половины беременности довольно часто рост узлов уменьшается вплоть до некоторой регрессии [16]. Имеются данные, что 63% миом уменьшались во время беременности, особенно небольшие узлы размером до 5 см [17]. Только в некоторых случаях отмечается быстрый рост миомы при беременности [18].

Частота ЛМ при беременности составляет до 12,5% по данным разных исследователей [19-22]. Безусловно, может возникнуть некроз узла, повышается частота отслойки плаценты при соответствующей локализации миомы, узел может сдавливать мочеточник или привести к неправильному положению плода. Но это бывает достаточно редко и при действительно больших размерах ЛМ, а также при неблагоприятном расположении узлов, что можно диагностировать и устранить до планируемой беременности. Кроме того, беременность и роды являются профилактикой появления новых миоматозных узлов (отношение шансов – 0,2-0,25, т.е. в 4-5 раз), а также способствуют замедлению прогрессирования существующих [23, 11]. Таким образом, беременность в среднем не сильно влияет на прогрессирование миомы матки, осложнения, связанные с миомой, довольно редки. Многие миоматозные узлы могут быть оставлены без «хирургического внимания», поскольку вред от миомэктомии для предстоящей беременности в целом ряде случаев может быть бОльшим, чем выжидательная тактика.

Миф 5. Миома матки – противопоказание для менопаузальной гормонотерапии. Не вызывает никаких сомнений факт влияния эстрогенов на ЛМ. Большое количество экспериментальных и клинических исследований указывает на то, что эстрогены стимулируют рост ЛМ [24-26]. Эстрогены способны повышать пролиферацию миоматозных клеток как прямо, так и опосредованно – путем усиления действия прогестерона на ЛМ [27-29, 26].

В состав препаратов МГТ входят натуральный эстрадиол и гестаген. Логично предположить, что данные препараты могут способствовать дальнейшему прогрессированию миомы в постменопаузе. Однако, роль менопаузальной гормонотерапии в прогрессировании опухоли остается спорной [30].

Например, в исследовании Друпп Ю.Г. и соавт. (2009) была показана способность препаратов менопаузальной гормонотерапии с более высоким содержанием гестагенов стимулировать прогрессирование миомы в постменопаузе, но увеличение размеров узлов не было статистически значимым [31].

На мой взгляд, не стоит назначать препараты МГТ женщинам с симптомной ЛМ, а также при больших размерах узлов. Если выбирать среди гестагенов различных фармакологических групп, следует отдавать предпочтение препаратам норстероидного ряда, которые оказывают наибольшее антипролиферативное действие в органах-мишенях. Если выбирать между циклическим и непрерывным режимом применения МГТ следует отдавать предпочтение непрерывному режиму. Но особенно показан женщинам с миомой в постменопаузе препарат тиболон – тканеселективный модулятор эстрогенной активности, который не влияет на миому, что подтверждено исследованиями ряда авторов [32, 33].

Хочется кратко остановиться на роли фитоэстрогенов. Предыдущие исследования указывали на благоприятное воздействие фитоэстрогенов на организм женщины, их способность частично контролировать симптомы менопаузы и даже предупреждать развитие онкологических заболеваний. В последние годы появляется все больше информации о негативном влиянии фитоэстрогенов на развитие гормонозависимых заболеваний репродуктивной системы женщины. Имеются сообщения о развитии эндометриоза, миомы матки и гиперплазии эндометрия, которые были излечены только после снижения потребления пациентками препаратов сои, богатых фитоэстрогенами [34, 35].

Еще один важный момент, который имеет смысл учитывать при назначении фитоэстрогенов – данные систематического обзора литературы, проведенного Кокрановским сотрудничеством в 2007 году, который не нашел доказательств эффективности фитоэстрогенов в ликвидации менопаузальных симптомов [36].

Миф 6. Миома матки – противопоказание для назначения КОК. По тем же причинам многие гинекологи избегают назначать оральные контрацептивы. Применение прогестинов и КОК снижает меноррагические симптомы у некоторых женщин с лейомиомой матки. Механизмом снижения симптоматики считается атрофия эндометрия [37, 38].

Имеется небольшое количество исследований, посвященных изучению влияния КОК на прогрессирование ЛМ. Большинство авторов изучали комбинированное действие агонистов ГнРГ (а-ГнРГ) и КОК. В одном нерандомизированном исследовании КОК у женщин с лейомиомой матки было продемонстрировано достоверное снижение продолжительности менструации с 5,8 до 4,4 дней, увеличение уровня гематокрита с 35,8% до 37,8%. Достоверного изменения размеров ЛТМ не наблюдалось [39].

В исследовании Nurses’ Health Study II было установлено, что только женщины, которые начали применение КОК в 13-16 лет имели повышенный риск развития ЛМ. Те женщины, которые начинали прием КОК после 18 лет имели несколько сниженную частоту ЛМ, т.е. прием оральных контрацептивов до развития миомы имеет протективный эффект [40].

Есть и сторонники противоположного мнения, которые считают, что КОК лечат миому – «закрепляют» эффект после назначения а-ГнРГ или же являются гарантией отсутствия рецидивов после консервативной миомэктомии [41]. К сожалению, на собственном опыте мне пришлось убедиться, что это не так. Кроме того, нет зарубежных исследований с результатами, подтверждающими правомочность такой тактики.

Итак, на сегодняшний день применение КОК оправданно для лечения геморрагического синдрома, связанного с миомой матки. Целесообразность назначения КОК для уменьшения миомы, «стабилизации» роста узлов и профилактики рецидивов пока не доказана. С другой стороны, нет никакого вреда от назначения КОК женщинам с миомой матки – как правило, не происходит усиления роста, как и регрессии узлов [42, 43].

Миф 7. Миома матки – причина всех симптомов. Мышление человека (и врачи здесь не исключение) устроено таким образом, что нашему мозгу необходимо сопоставить наличие явления с какой-либо объяснимой причиной. Такой объяснимой причиной болей, меноррагии, бесплодия, учащенного мочеиспускания, запоров является миома матки. Почему? Потому что миому зачастую легко диагностировать на обычном гинекологическом осмотре, в отличие от других причин перечисленных симптомов, т.е. происходит «привязывание» диагноза лейомиома матки к клинике [44, 5]. В тоже время, если взглянуть на исследования, которые включали тотальный ультразвуковой скрининг женщин репродуктивного возраста, выяснилось, что более чем у 50% женщин с миомой матки не было никаких симптомов [14].

После рассмотрения семи наиболее распространенных мифов перейдем к порочной практике.

Порочная практика 1. Использование монотерапии а-ГнРГ для лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста. 

Открытие агонистов ГнРГ действительно предоставило широкие возможности для более глубокого понимания механизмов роста ЛТМ. Агонисты ГнРГ – наиболее эффективные препараты для медикаментозного лечения миомы матки на сегодняшний день [45]. Они эффективно снижают экспрессию соответствующих рецепторов и вызывают существенную редукцию уровней ЛГ и ФСГ и, соответственно, яичниковых стероидов [45, 46]. Кроме того, агонисты ГнРГ ингибируют экспрессию ароматазы P450 в лейомиоме матки, что снижает локальный синтез эстрогенов [47].

Но на что рассчитывают врачи, назначая 3-6 месячные и более длительные курсы терапии этими препаратами женщинам репродуктивного возраста??? Агонисты ГнРГ очень эффективно снижают симптомы и размеры миомы, но прекращение их применения вызывает молниеносное возвращение размеров миомы матки до ее прежних размеров. Более того, есть данные литературы, где говорится о возможном повышении экспрессии стероидных рецепторов в миомах после лечения а-ГнРГ, т.е. миома не просто возвращается к прежним размерам, а и получает дополнительные стимулы к дальнейшему росту. Может быть, врачи надеются, что женщина забеременеет на фоне лечения, когда гипофиз не вырабатывает гонадотропных гормонов и отсутствует овуляция при атрофичном эндометрии??? Это трудно объяснить, не может этого объяснить и доступная современная литература [48-52]…

Если говорить о монотерапии а-ГнРГ, то реальная польза может быть достигнута только у женщин, находящихся очень близко к менопаузе. У таких пациенток можно использовать более длительный курс, а нежелательные эффекты терапии а-ГнРГ можно снизить применением add-back терапии эстроген-гестагенными препаратами с минимальными дозами эстрогенов или тиболоном [53-55, 33].

Порочная практика 2. Применение а-ГнРГ перед миомэктомией при большом количестве узлов мелких размеров.  

Следует отметить, что сегодня существует несколько причин для отказа от применения а-ГнРГ перед операцией, о чем я упоминал в своей предыдущей статье [56]. Использование этих препаратов может вызвать рецидивы заболевания у пациенток с миомой матки. Такие рецидивы не являются истинными, а лишь следствие уменьшения узлов в размере и, следовательно, не удаления этих мелких узлов при операции [57].

Vercellini P. и соавт. (2003) провели рандомизированное контролируемое исследование и сравнили результаты абдоминальной миомэктомии с применением и без применения а-ГнРГ перед хирургическим вмешательством [58]. В группе, получавшей а- ГнРГ отмечена 22% редукция размеров ЛТМ, но не было выявлено достоверной разницы в интраоперационной кровопотере, продолжительности миомэктомии, послеоперационной заболеваемости и продолжительности госпитализации. Кроме того, в группе с применением агониста ГнРГ была тенденция к повышению частоты рецидивов миомы [59].

Порочная практика 3. Использование гестагенов для лечения миомы матки. 

В течение длительного времени в терапии пациенток с ЛМ использовались гестагены. Но сегодня мы знаем о ведущей роли прогестерона в стимуляции пролиферативных процессов ткани миомы [10]. На сегодняшний день доказано отсутствие положительного эффекта гестагенов на прогрессирование миомы, особенно это касается прогестерона и его производных (дуфастон, утрожестан, кринон, лютеина и т.д.). В ряде случаев отмечается даже ускоренный рост опухоли.

Применение данной группы препаратов оправдано лишь при сочетании миомы матки с гиперпластическими процессами эндометрия, а также для контроля геморрагического синдрома в предоперационном периоде, так как прогестерон и его производные эффективно подавляют митотическую активность в эндометрии [60].

 Порочная практика 4. Миому нельзя наблюдать, нужно лечить даже мелкие узлы 1-2 см. 

С одной стороны бездействие при наличии пусть и доброкачественной, но опухоли, вызывает негативные эмоции, с другой стороны, на сегодняшний день нет ни одного эффективного и безопасного метода лечения бессимптомной миомы матки небольших размеров, который можно было бы применять длительно и который бы эффективно предупреждал дальнейший рост миомы, а также развитие симптомов. Такие препараты, которые находятся на стадии внедрения в клиническую практику (для лечения миомы) также дорогостоящи и не лишены недостатков: модуляторы прогестероновых рецепторов, ингибиторы ароматазы, интерфероны и т.д.

Если говорить о вреде для здоровья бессимптомной миомы матки, стоит вспомнить об одном из исследований, изучающих целесообразность выжидательной тактики при бессимптомной миоме больших размеров (18 недель беременности), в котором было показано, что 77% женщин в течение года наблюдения не отметило никаких симптомов. Только 23% женщин выбрало гистерэктомию, как метод лечения [14].

Таким образом, лейомиома матки – заболевание с которым мы сталкиваемся каждый день, все еще является большой загадкой для акушеров-гинекологов с неоднозначным подходом к ведению этих пациенток. Требует усовершенствования не только медикаментозное лечение миомы, но и подходы к диагностике, классификация, лечение сопутствующих гинекологических заболеваний у женщин с миомой матки. обсуждение