Новейшие исследования о менопаузе

    Климактерический период (КП) – физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений происходят постепенное снижение и выключение функции яичников и прекращение выработки эстрогенов [1–3]. В этот период сложной возрастной перестройки организма, связанной с угасанием репродуктивной системы, значительно изменяется качество жизни [4]. КП характерен как для женщин, так и для мужчин, но у последних он наступает позже и развивается медленнее. 
    КП часто называют менопаузальным «переходом». У женщин он возникает в возрасте от 45 до 55 лет, время возникновения КП зависит в основном от генетических особенностей организма [5]. Установлено, что у многих курящих женщин менопауза наступает на 1–2 года раньше, т. к. продукты курения разрушают фолликулярный аппарат яичников [6].
    Выделяют 3 фазы КП: пременопаузу, менопаузу, пост-менопаузу [1, 7]. Пременопауза начинается после 45 лет и длится от 2 до 6 лет. Постменопауза – это временной промежуток от менопаузы до стойкого прекращения гормональной функции яичников. Перименопаузой называют период от появления нарушений менструального цикла и вегетососудистых симптомов до 2 лет после прекращения последней менструации, называемой менопаузой. Менопауза определяется ретроспективно – через 12 мес. после последней менструации. В перименопаузе постепенно прогрессирует снижение иммунной защиты, повышается неинфекционная заболеваемость, возрастает метеолабильность, развивается остеопороз, прогрессируют дегенеративные изменения в сердечно-сосудистой системе, возникают метаболические нарушения, возрастает масса тела за счет гиперплазии адипоцитов [8]. Установлено, что процесс апоптоза фолликулов значительно ускоряется после 37 лет. Причиной этого считают снижение синтеза ингибина в гранулезных клетках фолликулов, который является основным регулятором синтеза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в гипофизе. Повышение уровня ФСГ отмечают задолго до перименопаузы при неизменившихся уровнях лютеинизирующего гормона (ЛГ) и гормона Е2 в крови [9–11].
    КП нередко осложняется климактерическим синдромом (КС). КС – это комплекс вегетососудистых, психических и обменно-эндокринных нарушений, возникающих у женщин на фоне угасания гормональной функции яичников и общей возрастной инволюции организма. Наиболее распространены ранние проявления КС – вегетососудистые, которые встречаются у 40–80% женщин в КП [12].
    При КС выделяют 3 типа нарушений:
    – вегетососудистые: гипергидроз, головные боли, приливы, озноб, головокружения, тахикардия, симпатоадреналовые и вагоинсулярные кризы;
    – эмоционально-психические: раздражительность, сонливость, тревога, депрессия, снижение настроения, внимания, ухудшение памяти;
    – обменно-эндокринные: средневременные (урогенитальные симптомы, изменения кожи и ее придатков) и поздние (сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз).
    Средняя продолжительность вегетососудистых нарушений составляет 7,4 года, что значительно отражается на здоровье женщин, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также обменно-эндокринных нарушений [13].
    Наиболее частым симптомом КС являются приливы – их частота составляет около 75%.  Ночная потливость также является часто встречающимся симптомом с частотой до 67%. К другим основным и нередко встречающимся симптомам относятся: бессонница, увеличение веса, перепады настроения, повышенная утомляемость, атрофический вагинит, боли в суставах, головные боли [12, 14]. Основной причиной КС является дефицит эстрогенов, который впоследствии приводит к нарушению функции гипоталамо-гипофизарной системы.

    Менопаузальная гормональная терапия 

    В лечении КС значительную роль играет менопаузальная гормональная терапия (МГТ). МГТ улучшает качество жизни женщины, способствуя профилактике целого ряда осложнений со стороны различных органов и систем, фармакологически заменяя гормональную функцию яичников у женщин с дефицитом половых гормонов.
    Показаниями к назначению МГТ являются: наличие вазомоторных и психовегетативных климактерических расстройств, связанных с дефицитом эстрогенов, генитоуринарные расстройства, связанные с атрофическими процессами в нижних отделах мочеполовых путей, профилактика остеопороза и переломов, преждевременная, ранняя и искусственная менопауза [15].
    Существуют абсолютные и относительные противопоказания к применению МГТ. К абсолютным относят: кровотечение из половых путей неясного генеза, рак молочной железы и эндометрия, острый гепатит, острый тромбоз глубоких вен, острая тромбоэмболия, аллергия к компонентам препарата, кожная порфирия. К относительным противопоказаниям относятся: миома матки, эндометриоз, венозный тромбоз и эмболия, семейная гипертриглицеридемия, желчнокаменная болезнь, эпилепсия, рак яичников в анамнезе [15].
    Современные методы лечения КС принято делить на гормональные (системная терапия и местная) и негормональные методы.
    Среди гормональных средств выделяют пероральные эстрогены, гестагены, трансдермальные эстрогены, комбинированные препараты (эстрогены + прогестагены).     Предпочтение отдается низко- и микродозированным гормональным контрацептивам, особенно у женщин в менопаузе.
    Перед назначением МГТ необходимо провести обследование: исследование уровня гормонов крови (ФСГ, ЛГ, пролактин, тиреотропный гормон (ТТГ)), обследование состояния шейки матки и молочных желез (цитологический скрининг, маммография), УЗИ органов малого таза и другие методы в соответствии с показаниями. Существуют также альтернативные (негормональные) методы лечения КС: назначение фитопрепаратов, дегидроэпиандростерона, пищевых добавок, препарата Клималанин, аминофенилмасляной кислоты, транквилизаторов, гомеопатических препаратов как в отдельности, так и в различных сочетаниях. 
    К числу основных типов препаратов для МГТ относятся препараты, содержащие эстрогены. Преимуществами оральных эстрогенов является то, что они удобны в применении, оказывают положительный эффект при различных климактерических расстройствах, дислипопротеинемии. Следует иметь в виду, что при применении МГТ возможны осложнения и неблагоприятные эффекты. Например, при заболеваниях ЖКТ возможно неполное всасывание препарата, требуются большие дозы для достижения эффекта. Оральные эстрогены подвергаются активному метаболизму в печени, а повышение концентрации эстрогенов в печени может стимулировать синтез различных биологических активных веществ (факторов свертывания крови, ангиотензина, глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ)). 
    Пациентки иногда могут не отвечать на пероральную МГТ. Прием пероральных эстрогенов предрасполагает к образованию камней в желчном пузыре. 
    Побочные эффекты различных видов МГТ представлены в таблице 1.

    Ввиду этого на фоне МГТ необходимы динамическое наблюдение, контроль за АД, переносимостью препаратов, выявление возможных осложнений и побочных эффектов. Методы лечения КС в основном направлены на восполнение дефицита эстрогенов, нормализацию функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и чаще всего применяются длительно – как правило, от 2 до 10 лет. Многие ученые уже давно задумывались о возможности создания препарата, который бы воздействовал на различные звенья репродуктивной системы и был бы более безопасным, чем МГТ, чтобы применение его было значительно более краткосрочным, но не менее эффективным.
    Основываясь на значительной роли эндогенного мелатонина в регуляции функции репродуктивной системы, ученые выдвинули идею о создании препарата на основе полипептидов эпифиза, восстанавливающих функциональную плотность пинеалоцитов – секретирующих клеток эпифиза [16]. Как известно, эпифиз, расположенный сопряженно с гипоталамусом в головном мозге, является главным источником эндогенного мелатонина. Роль эндогенного мелатонина в регуляции репродуктивной системы заключается в активации гонадоингибирующих нейронов, также расположенных в гипоталамусе. Гонадоингибин (GnIH) был впервые описан Tsutsui K. et al. в 2000 г. [17]. Гонадоингибин ингибирует секрецию гонадолиберина в гипоталамусе и оказывает тормозящее действие на синтез кисспептина в одноименных нейронах гипоталамуса [18, 19].
    Учеными из Санкт-Петербурга был синтезирован комплекс низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций PPG (Polypeptides of Pineal Gland), выделенных из эпифиза крупного рогатого скота [20, 21]. Было установлено влияние полученного комплекса на репродуктивную систему женщин, выражающееся в снижении психоэмоционального напряжения и вегетососудистых нарушений, что особенно значимо для женщин c КС [22]. 
    Новый оригинальный препарат Пинеамин® был создан путем синтеза комплекса полипептидов эпифиза. Результаты многочисленных исследований показали, что преимуществами данного препарата являются быстрое купирование нейровегетативных симптомов КС и отсутствие токсичности [23]. При его использовании не было выявлено негативного влияния на нервную, кроветворную, сердечно-сосудистую систему и обмен веществ. Одной из особенностей Пинеамина является отсутствие пролиферативного действия на органы-мишени (шейку матки, эндометрий) даже при длительном применении [24]. В дальнейшем в крупных центрах России было проведено большое клиническое исследование по изучению эффективности препарата, результатом которого было выявление его высокой эффективности и безопасности при применении у пациенток с КС, преимущественно при вегетососудистых и психоневрологических нарушениях [23].
    Была проведена оценка пролиферативного эффекта препарата. После детального обследования отобрали 120 пациенток и разделили их на 3 равные по количеству группы: 1-я – пациентки, принимающие плацебо, 2-я – Пинеамин® (1 курс), 3-я – Пинеамин® (2 курса). Всем пациенткам проводилась оценка толщины эндометрия по УЗИ до лечения, через 90 и 180 дней применения. Толщина эндометрия статистически значимо не увеличивалась в 3-х группах – в группе плацебо и группах, получавших Пинеамин® (p<0,05). Клинически значимых отклонений в состоянии эндоцервикса по данным исследования мазков из эпителия шейки матки по Папаниколау не выявлено ни у одной из пациенток. 
    В ходе исследования проводилась оценка показателей системы свертываемости крови (фибриноген, ПТИ, АТЧВ и МНО). По результатам исследования препарат Пинеамин® не оказывал воздействия на ее показатели, и их уровень находился в пределах нормы и соответствовал уровню на момент включения пациенток в исследование. Таким образом, Пинеамин® можно считать безопасным в отношении влияния на свертывающую систему крови.
    Исследовались показатели липидного профиля крови в динамике. Исходные показатели липидного обмена достоверно не отличались от таковых через 180 дней приема Пинеамина (p<0,04). Это позволило сделать вывод, что Пинеамин не влияет на липидный профиль, нет необходимости в дополнительном лабораторном контроле. 
    При оценке безопасности применения препарата Пинеамин® в ходе исследования в обеих группах (плацебо и Пинеамин®) выявлено 22 случая нежелательных явлений (НЯ). Статистически значимой разницы в частоте развития НЯ по группам не выявлено. Практически все случаи НЯ [22] были расценены как несерьезные и полностью обратимые (ОРВИ, глоссит, менструальноподобная реакция, преходящее повышение уровня эстрадиола, инфильтрат в месте инъекции). Одно серьезное НЯ в виде острого коронарного синдрома отмечено в группе плацебо через 3 мес. после окончания инъекций. Каких-либо статистических закономерностей, связанных с получением курса инъекций Пинеамина, не выявлено.
    Пинеамин® можно использовать в сочетании с МГТ, а также для лечения других соматических и функциональных нарушений, т. к. не установлено его отрицательного взаимодействия с какими-либо лекарственными средствами. 

    Заключение

    Симптомы, возникающие у женщин в КП, значительно влияют на качество жизни. В современной медицине является чрезвычайно актуальным выбор метода терапии для пациенток с КС. Препарат Пинеамин® отличается малым числом побочных эффектов и минимальным влиянием на органы. Применение его в качестве самостоятельной терапии или в сочетании с другими методами лечения открывает новые возможности для врачей при лечении такого сложного патологического состояния, как КС.
     Предварительный анализ практического опыта применения препарата у 450 женщин с КС в различных городах России выявил его эффективность, снижение выраженных нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов при хорошей переносимости.
    Таким образом, в арсенале врачей появилось средство нового класса с уникальными возможностями для лечения больных с КС. Исследования продолжаются.