Вазомоторными проявлениями в менопаузе

Статья размещена онлайн в органе Международного общества по менопаузе ─ журнале Climacteric [1]. Переведена с небольшими сокращениями.

В целом менопаузальные расстройства могут быть разделены на две основные группы: краткосрочные симптомы, наиболее распространенными из которых являются вазомоторные проявления (приливы и ночная потливость), и долгосрочные хронические заболевания, включая сердечно-сосудистые заболевания (CСЗ), остеопороз и когнитивные нарушения. Многие годы считалось, что краткосрочные проявления и долгосрочные хронические заболевания развиваются независимо друг от друга, без какой-либо причинной взаимосвязи между ними. Однако к настоящему времени накоплена совокупность убедительных доказательств, демонстрирующих что менопаузальные симптомы, в особенности вазомоторные проявления, можно считать предвестниками или биомаркерами будущих хронических заболеваний.

Вазомоторные симптомы: больше чем негативный «раздражитель»

В одном из наиболее крупных проспективных исследований Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) 60–80% женщин испытывали вазомоторные симптомы в течение переходного периода [Thurston RC, et al. Circulation 2008;118:1234–40]. Значительная часть этих женщин сообщила о появлении первых приливов довольно рано, перед началом изменений менструального цикла, при этом они могли продолжаться многие годы в постменопаузе [Thurston RC, et al. Obstet Gynecol Clin North Am 2011;38:489–501]. Действительно, результаты исследований последних лет опровергают распространенное мнение, что вазомоторные симптомы длятся относительно короткое время (

Вазомоторные симптомы являются результатом эндокринных изменений и/или терморегуляторных событий, происходящих в гипоталамусе в результате резкого снижения  уровня половых гормонов. У женщин с тяжелыми приливами может отмечаться повышение  активности симпатической нервной системы с нарушением сосудистой регуляции [Tuomikoski P, et al. Obstet Gynecol 2009;114:777–85]. В настоящее время становится все более ясно, что появление приливов не связано исключительно со снижением уровней эстрогенов, а отражает комбинацию генетических причин и изменений в ряде взаимосвязанных системах, включая питание, физическое состояние, использование лекарственных средств, культурные влияния, жизненный опыт  и ожидания конкретных женщин [Sassarini J, Lumsden MA. Maturitas 2015;80:379–83; Herber-Gast GCM, et al. BJOG 2015;122:1560–7; Archer DF, et al. Climacteric 2011;14:515–28].

Сердечно-сосудистые заболевания у женщин

В мире ежегодно 8,6 млн. женщин умирает вследствие заболеваний сердца, что составляет треть от всех случаев смерти. Поскольку для женщин характерна большая  продолжительность жизни, рост числа пожилых женщин фактически означает увеличение абсолютного числа смертельных случаев в результате ССЗ; почти половина всех смертельных случаев у женщин в возрасте старше ˃50 лет происходят вследствие различных форм CСЗ [Mozaffarian D, et al. Circulation2016;133:e38–360].

Как это ни парадоксально, но несмотря на то, что ССЗ у женщин являются главной причиной смерти, сохраняется неправильное восприятие этой проблемы и отсутствует эффективное ведение факторов риска, в результате чего у женщин CСЗ часто не диагностируются и адекватно не лечатся с фатальными последствиями. Процессы, вовлеченные в развитие CСЗ, начинаются задолго до их клинического проявления, и важно начать управлять факторами риска во время так называемого «окна возможностей», чтобы максимально снизить частоту ССЗ и общую смертность [Collins P, et al. Climacteric 2016;19:329–36]. Поэтому эффективная первичная профилактика является главным приоритетом здравоохранения, как заявлено в новых рекомендациях Международного Общества по Менопаузе (International Menopause Society) [Baber RJ, et al. Climacteric 2016;19:109–50].

Эпидемиологические исследования, касающиеся возраста выявления ишемической болезни сердца (ИБС) и ее частоты показали, что у женщин с ранней менопаузой (в возрасте от  40 до  45 лет) наблюдается повышенный риск развития ССЗ в будущем, при этом в одном исследовании  отмечено повышение не только риска ИБС, но и ишемического инсульта в 2 раза [Wellons M, et al. Menopause 2012;19:1081–7; Faubion SS, et al. Climacteric 2015;18:483–91]. Shuster и соавт. после изучения данных литературы пришли к заключению о повышении риска CСЗ у женщин после двусторонней овариэктомии, приводящей к преждевременной (возраст

В 2016 г. надежный мета-анализ, включающий результаты 32 исследований с участием 310 329 женщин четко продемонстрировал влияние менопаузы на риск ССЗ [Muka T, et al. JAMA Cardiol 2016;1:767–76]. При этом преждевременная или ранняя менопауза у женщин моложе 45 лет коррелировала с повышением риска ИБС и общей смертности. Относительный риск (ОР, 95% ДИ) составил 1,50 (1,28–1,76) для ИБС в целом, 1,11 (1,03–1,20) для фатальной ИБС, 1,23 (0,98–1,53) для всех случаев инсульта, 0,99 (0,92–1,07) для смертности от инсульта, 1,19 (1,08–1,31) для смертности от ССЗ и 1,12 (1,03–1,21) для общей смертности. Кроме того, для женщин с менопаузой, наступившей в возрасте 50-54 года, было характерно снижение риска фатальной ИБС (ОР 0,87; 95% ДИ 0,80–0,96) по сравнению с женщинами, у которых менопауза наступила в возрасте ˂ 50 лет, хотя не отмечалось никаких различий в показателях риска инсульта.

Менопауза, вазомоторные симптомы и сердечно-сосудистые заболевания

Женщины с вазомоторными симптомами отличаются менее благоприятным профилем кардиоваскулярного риска: у них чаще выявляется эндотелиальная дисфункция, снижение показателя кровоток-опосредованной дилятации сосудов, повышение кальцификации аорты и толщины интимы/медии сонной артерии и субклинические ССЗ по сравнению с женщинами, не имеющими этих проявлений [Herber-Gast GCM, et al. BJOG  2015;122:1560–7; Thurston RC, et al. Menopause 2010;17:256–61; Thurston RC, al. Menopause 2011;18:352–8; Bechlioulis A, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1199–206]. Сосудистый эндотелий регулирует вязкость крови и коагуляцию, поэтому дисфункция эндотелия приводит, в том числе, к нарушению этих процессов. Приливы также связаны с более низким уровнем антиоксидантной активности в плазме и повышением сердечно-сосудистого ответа на стрессовые ситуации [van der Schouw YT, et al. Eur Heart J 2005;26:1358–61]. Сосудистое старение, эндотелиальная дисфункция и повышение жесткости стенок артерий, по-видимому, начинают повышаться у женщин уже во время менопаузального перехода. Менопауза в той же мере действует как триггерный механизм в отношении снижения сосудистой функции и подверженности сосудистым нарушениям, как и возраст женщин. Было показано, что, в перименопаузе снижение функции яичников и уровня эстрогенов ускоряют сосудистое старение [Moreau KL, Hildreth KL. Adv Vasc Med 2014;2014:204390]. Хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы объяснить точные механизмы, приводящие к эндотелиальной дисфункции и повышению жесткости артерий, полагают, чтобы комбинация окислительного стресса, сосудистого воспаления, изменения активности эстрогеновых рецепторов-альфа и дисфункция фермента синтазы оксида азота в эндотелии способствуют этому процессу.

Недавно были опубликованы два крупномасштабных мета-анализа, в которых оценивалась взаимосвязь вазомоторных симптомов с различными сердечно-сосудистыми маркерами риска у десятков тысяч женщин в пери- и постменопаузе [Franco OH, et al. Maturitas 2015;81:353–61; Muka T, et al. . PLoS One 2016; 11:e0157417]. В целом результаты показали, что у женщин с вазомоторными симптомами отмечается неблагоприятный профиль сердечно-сосудистого риска (повышенный риск CСЗ, ИБС или ишемического инсульта значительно более высокие уровни  систолического и диастолического артериального давления, общего холестерина и значения индекса массы тела  (ИМТ)) по сравнению с их сверстницами без этих проявлений.

Менопауза, вазомоторные симптомы и остеопороз

Постменопаузальный остеопороз поражает до 200 млн. женщин во всем мире, при этом 70% всех переломов шейки бедра происходит у женщин [Kruger MC, et al. Nutrients 2016;8:pii:E376; Gambacciani M, Levancini M. Prz Menopauzalny 2014;13:213–20]. Остеопоротические переломы могут привести к хронической боли, деформации кости, депрессии, нетрудоспособности и смерти, а также к значительным экономическим последствиям. В одной только Великобритании ежегодные больничные расходы, связанные с переломами шейки бедра, оценивается в 1,1 миллиарда фунтов стерлингов [Leal J, et al. Osteoporos Int 2016;27:549–58]. Поэтому профилактика переломов у женщин в постменопаузе является жизненно важным  приоритетом здравоохранения во всем мире. Наблюдение, согласно которому пик проявления вазомоторных симптомов происходит в то же самое время, что и ускоренная потеря костной массы, способствовало проведению многих исследований, касающихся взаимосвязи между вазомоторными симптомами и ухудшением здоровья костной ткани. Однако только в 2015 г. было проведено первое проспективное исследование в большой когорте женщин в постменопаузе [Crandall CJ, et al. Clin Endocrinol Metab 2015;100:524–34]. Исследователи проанализировали медицинскую документацию более чем 23 000 американских женщин в возрасте 50-79 лет. Результаты показали, что женщины с умеренными/тяжелыми вазомоторными симптомами имели более низкую минеральную плотность костной ткани в шейке бедра, поясничном отделе позвоночника и повышение частоты переломов шейки бедра в течение более чем 8 лет наблюдения по сравнению с женщинами, у которых приливы отсутствовали. Эти результаты подтвердили в своем исследовании Gast и соавт., которые также показали, что вазомоторные симптомы коррелировали со снижением плотности кости [Gast GC, et al. Menopause 2009;16:231–8].

Низкие уровни эстрадиола у женщин с приливами могут служить объяснением взаимосвязи между вазомоторными симптомами и снижением плотности кости. В течение менопаузы снижение уровня половых гормонов связано с повышением в сыворотке крови провоспалительных цитокинов  (TНФ-a, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-12), которые стимулируют образование остеокластов и остеобластов, что приводит к усилению процесса ремоделирования кости и, в конечном счёте, к потере костной ткани [McLean RR. Curr

Osteoporos Rep 2009;7:134–9]. Механизмы, вовлеченные во взаимосвязь между вазомоторными симптомами и остеопорозом, сложны, но по-видимому, в менопаузе происходит снижение обусловленной влиянием эстрогенов антиоксидантной активности наряду с усилением влияния провоспалительных цитокинов, что ведет к оксидативному стрессу и, в конце концов,  к потере плотности костной ткани [Doshi SB, Agarwal A. J Midlife Health 2013;4:140–6].

Менопауза, вазомоторные симптомы и когнитивная функция

Женщины часто сообщают о проблемах с памятью во время менопаузы, а также о краткосрочном снижении работоспособности и повседневной активности. Многих женщин волнует вопрос, не могут ли эти признаки быть связаны с будущим когнитивным снижением, ведь деменция более распространена у женщин, чем мужчин (16% против 11% в возрасте > 71 год). Поэтому важно понять механизмы, способствующие когнитивному снижению у женщин. В вышеупомянутом исследовании SWAN более чем 40% женщин в пери- и постменопаузы сообщили, что они страдали забывчивостью /ослаблением памяти по сравнению с 31%  женщин в пременопаузе  [Gold EB, et al. Am J Epidemiol 2000;152:463–73], тогда как в Seattle Midlife Women’s Health Study, в котором участвовали женщины в возрасте от 35 до 55 лет, более чем 60% женщин среднего возраста сообщили о снижении памяти [Woods NF, Menopause 2000;7:257–65].

Для женщин в постменопаузе характерны низкие уровни эстрогенов, что связано с познавательными изменениями и с процессами воспаления [Au A, et al. Front Neuroendocrinol 2016;40:87–100]. По-видимому, эстрогены, через их влияние на гиппокамп и префронтальную кору, играют значительную роль в когнитивном функционировании [Maki PM, Dumas J. Semin Reprod Med 2009;27:250–9]. Женщины в пременопаузе демонстрируют более высокие успехи при проведении тестов на вербальную память во время фаз менструального цикла, когда наблюдается высокий уровень эстрогенов [Santoro N, et al. Endocrinol Metab Clin North Am 2015;44: 497–515]. Однако вероятно, что эти изменения имеют многофакторную природу и могут быть связаны и с другими менопаузальными проявлениями (депрессия, нарушение сна и приливы), которые могут играть независимую или синергетическую роль [Greendale GA, et al. Am J Epidemiol 2010;171:1214–24].

Имеется немного исследований, в которых авторы непосредственно оценивали взаимосвязь между приливами и когнитивным функционированием. Maki и соавт. в своем исследовании с участием женщин в пери- и постменопаузе (средний возраст 53 года) показали, что объективно зарегистрированные приливы, в отличие от субъективно ощущаемых (женщины обычно занижают сведения о число объективных регистрируемых приливов на 43%), снижали вербальную память у женщин с умеренными / тяжелыми приливами [Maki PM, et al. Menopause 2008;15:848–56]. Интересно, что изменения функции памяти, в большей степени были связаны с ночными, а не дневными приливами. Эти данные свидетельствуют о том, что связанные с приливами физиологические, а не психологические факторы, приводят к дисфункции памяти в переходный период [Maki PM, Dumas J. Semin Reprod Med 2009;27:250–9; Maki PM, et al. Menopause 2008;15:848–56].

В сходном исследовании, выполненном той же самой группой ученых среди менопаузальных женщинах (средний возраст 53 года), частота приливов  была значительно связана с выполнением тестов на  эпизодическую память [Drogos L, et al. Menopause 2013;20:1236–42]. Есть доказательства, что эстрогены и альфа-изоформа эстрогенного рецептора, проявляют свой защитный эффект, действуя как нейрональные противовоспалительные средства, поэтому в случае снижения уровня эстрогенов, как это наблюдается в менопаузе, нейро-воспалительные процессы персистируют. Эстрогены в клетках микроглии могут влиять на начало и развитие нейродегенеративных заболеваний [Villa A, et al. Endocr Rev 2016;37:372–402]. Хотя воспаление было выдвинуто как один из потенциальных медиаторов- посредников между низкими уровнями эстрогена и снижением когнитивной функции, Maki и соавт. предположили, что у женщин с тяжелыми приливами кортизол также мог бы быть связующим звеном между объективными приливами и когнитивным функционированием [Maki PM, et al. Menopause 2008;15:848–56]. Уровни кортизола увеличиваются после приливов, поэтому у менопаузальных женщин с высокими уровнями кортизола в моче, более вероятно, будут тяжелые приливы по сравнению с женщинами с более низкими уровнями этого гормона. У человека воздействие в течение нескольких дней кортизола в дозах и плазменных концентрациях, связанных с физическим и психологическим стрессом, обратимо снижают определенные элементы функционирования памяти по сравнению с лицами, которые не подвергаются такому воздействию.

Заключение

Климактерический синдром, главным образом, но не только, связан с резким снижением эстрогенов, принуждает большинство женщин обращаться за медицинской помощью, что дает возможность оказать им психологическую поддержку и разработать стратегии терапии. Важно, чтобы женщин не оставляли «страдать молча», а предоставили им актуальную информацию о краткосрочных и долгосрочных последствиях не леченных менопаузальных симптомов в целом и вазомоторных проявлений в частности. Эффективное лечение хронических заболеваний у женщин в постменопаузе начинается с их информирования о том, что вазомоторные симптомы во время менопаузы ─ предвестники будущих неблагоприятных событий и поэтому они должны получать адекватное лечение.

Источник:

1. Biglia N, Cagnacci A, Gambacciani M, et al. Vasomotor symptoms in menopause: a biomarker of cardiovascular disease risk and other chronic diseases? Climacteric 2017; 2017 Apr 28:1-7. doi: 10.1080/13697137.2017.1315089. [Epub ahead of print]