Заместительная гормональная терапия при миоме матки

Я.З. Зайдиева, Ю.И. Липатенкова

Научный центр акушерства,
гинекологии и перинатологии РАМН (дир. — акад. РАМН, проф. В.И. Кулаков),
Москва

URL

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) аналогами женских
половых гормонов является основным методом профилактики и коррекции
климактерических расстройств [1]. Частота и вариант используемой
ЗГТ варьируют в значительных пределах (10-40%) и обусловлены как
социально-экономическими факторами, так и подготовленностью не
только медицинской общественности, но и населения в целом.
   Интерес к проблеме ЗГТ возрастает с каждым годом, однако,
несмотря на достигнутые успехи, остаются нерешенными многие важные
аспекты. В частности, вопрос оценки степени пользы и риска при
долгосрочной ЗГТ в связи с онкологической настороженностью врача
из-за реакции гормонозависимых органов-мишеней на проводимое лечение.
   ЗГТ купирует симптомы климактерического синдрома, ослабляет
симптомы, вызванные атрофией влагалища, предотвращает разрушение
костной ткани, снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний
и уменьшает общую смертность женщин в постменопаузе. Однако обычной
клинической дилеммой является вопрос о том, использовать ли ЗГТ
у больных с миомами, наиболее часто встречающимися доброкачественными
опухолями матки.
   В течение длительного
времени существенная роль в возникновении и развитии миомы матки
отводилась эстрогенам, хотя избыток только одних эстрогенов не
всегда приводил к возникновению этих опухолей. С другой стороны,
роль прогестерона, а также андрогенов в патогенезе миоматозного
роста неясна [2].
   Миома матки — одно
из наиболее распространенных заболеваний матки у женщин репродуктивного
возраста, в постменопаузе ее размеры обычно уменьшаются. Однако
при назначении ЗГТ следует обращать особое внимание на наличие
у женщин миомы из-за риска ее увеличения на фоне лечения.
   Цель исследования — оценить влияние циклического режима
ЗГТ на миомы матки у женщин, находящихся в пери- и постменопаузе.

Материал и методы исследования
   В исследование включено 36 женщин, находящихся в состоянии
физиологической пери- и ранней постменопаузы, имеющих от 1 до
3 миоматозных узлов интерстициальной или субсерозно-интерстициальной
локализации в стадии регресса, диаметр которых не превышал 2-2,5
см при нормальных размерах матки, и не имеющих противопоказаний
к использованию ЗГТ. Показаниями к назначению ЗГТ явилось наличие
климактерического синдрома различной степени выраженности у всех
пациенток, подтвержденного характерным для периода менопаузы повышенным
уровнем ФСГ (65,5±22,1 МЕ/л) и сниженной концентрацией эстрадиола
(19-109 пмоль/л), несмотря на наличие спонтанных менструаций у
ряда женщин.
   Размеры матки и
миоматозных узлов определяли при ультразвуковом исследовании при
помощи прибора «Aloka SSD 2000» с использованием эндовагинального
конвексного датчика частотой 5 мГц (с интервалом 6 мес, исходно
и в дни комбинированной фазы приема препаратов).

Результаты исследования
   На момент обследования 36 женщин (средний возраст 49,8±0,7
лет) у 62,4% менструации отсутствовали около 1-1,5 года, укорочение
ритма с колебаниями продолжительности цикла в пределах 21-24 дней
отмечено у 4 пациенток, у остальных 28,4% женщин были эпизодические
самостоятельные менструации с интервалом 3-9 мес. Продолжительность
менструаций колебалась от 3 до 6 дней со скудной или умеренной
кровопотерей. У всех больных миомы протекали бессимптомно, и они
не принимали никаких лекарств по крайней мере в течение ближайших
3-6 мес.
   С целью лечения
климактерического синдрома пациенткам была назначена ЗГТ препаратами
циклического режима.
   Менструальноподобные кровотечения при циклическом режиме
ЗГТ считаются регулярными, если сроки их начала в течение 3 последовательных
циклов отличаются не более чем на 3 дня и совпадают с окончанием
приема прогестагена. Согласно нашим данным, в 91% случаев характер
и начало менструального кровотечения соответствовали указанным
критериям. В среднем кровянистые выделения наблюдались приблизительно
на 13-й день от начала приема прогестагенов. У 2 больных кровотечения
появлялись на фоне последних дней приема гестагена и у 2 были
продолжительными.
   Преимущества трансвагинальной эхографии у пациенток пожилого
возраста вполне очевидны, так как она позволяет справиться с трудностями
неадекватного наполнения мочевого пузыря, связанными со слабостью
мышц тазового дна и опущением стенок влагалища, а также ожирением,
нередко характерным для пациенток данной возрастной группы [3,
4]. Анализируя данные проведенного ультразвукового скрининг-обследования,
можно сделать вывод, что этот метод позволяет более точно определить
структуру и размеры яичников и матки, оценить характер срединного
маточного эха. Динамическое наблюдение каждые 6 мес на протяжении
не менее 2 лет за состоянием органов малого таза с помощью ультрасонографии
не выявило статистически значимых изменений структуры и размеров
яичников на фоне ЗГТ в сравнении с исходными данными.
   В то же время у
ряда больных при проведении циклического режима гормонотерапии
трисеквенсом обнаружено некоторое увеличение размеров матки (в
основном ее длины) на 19,6% (р<0,01), аналогичная тенденция
наблюдалась при терапии климонормом (на 5,8%). Указанные изменения
наблюдались в течение 6 мес ЗГТ и были более выражены у пациенток,
находившихся первый год в постменопаузе. В последующем изменений
размеров матки не отмечалось.
   В практической деятельности особое внимание заслуживают
больные с миомой матки и климактерическим синдромом. С нашей точки
зрения, важное значение приобретают полученные данные динамического
наблюдения за величиной миоматозных узлов у пациенток с миомой
матки небольших размеров на фоне ЗГТ.
   В целом по группе
до лечения выявлено от 1 до 3 миоматозных узлов интерстициальной
или субсерозно-интерстициальной локализации, размеры которых до
лечения колебались от 8 до 25 мм (15,6±4,9мм). Через 6 мес применения
циклического режима ЗГТ примерно в каждом 5-м случае отмечено
увеличение размеров узлов до 17,0±7 мм (8-31 мм), спустя год лечения
-до 16,5±5 мм (8-24 мм). Следовательно, на фоне гормонотерапии
диаметр миоматозных узлов в первые полгода лечения увеличился
на 8,9% (статистически недостоверно). У большинства больных размеры
опухоли на фоне ЗГТ не изменились. В связи с кровянистыми ациклическими
выделениями и выявлением при гистероскопии центрипетального роста
миоматозного узла у одной больной ЗГТ отменена.

Обсуждение
   Миома — наиболее часто встречающееся доброкачественное
новообразование матки. Миомы матки возникают в основном в репродуктивном
периоде жизни (у 20-30% женщин старше 30 лет), большинство из
них протекает бессимптомно [5, 6]. Даже несмотря на то что патогенетические
механизмы развития миомы матки до настоящего времени окончательно
не установлены, общепринятым является представление о том, что
в них участвуют стероидные гормоны яичников. Рост миомы чаще происходит
при относительно высоком уровне эстрогенов. Напротив, снижение
уровня эстрогенов, например в постменопаузе, вызывает регрессию
миом и миометрия [2]. Однако надежды, возлагаемые на уменьшение
или полное рассасывание миоматозных узлов при лечении аналогами
прогестерона (прогестагенами), в полной мере не оправдались. Более
того, в некоторых случаях наблюдалось увеличение размеров матки
и миомы [7]. Установлено, что существенную роль в возникновении
и росте миомы матки могут играть сами прогестины, поскольку в
лютеиновую фазу цикла в миомах увеличивается митотический индекс
[8]. Доказано также, что экспрессия рецепторов и соответствующих
мРНК увеличена в миомах матки по сравнению с нормальным миометрием
как для эстрогенов, так и для прогестерона [9-11].
   Большинство исследователей
считают, что рост миомы зависит от концентрации цитозольных рецепторов
в половых гормонах и сложных механизмов их взаимодействия с эндогенными
или экзогенно-вводимыми гормонами [12, 13]. Известно, что после
наступления менопаузы происходит уменьшение размеров миоматозных
узлов, однако остается спорным вопрос, является ли это следствием
уменьшения количества рецепторов или результатом снижения уровня
эстрогенов, прогестерона и андрогенов (существует гипотеза о том,
что миомы могут быть чувствительными к андрогенам) [13].
   Именно в этот период
жизни более чем у 60% женщин появляются климактерические расстройства,
значительно снижающие качество жизни и требующие гормональной
коррекции аналогами половых стероидных гормонов.
   Выбор конкретного препарата из обширного арсенала предназначенных
для ЗГТ в перименопаузе лекарственных соединений, включающих эстрогенный
и прогестагенный компоненты в циклическом режиме, обусловлен необходимостью
одновременного лечения климактерического синдрома и обеспечения
медикаментозно-индуцированной регулярной отслойки эндометрия и
тем самым профилактики пролиферативных процессов в гормонозависимых
органах-мишенях.
   Несмотря на то что накоплен достаточный опыт применения
ЗГТ у женщин в климактерии, полемика медиков о пользе и риске
ЗГТ весьма широко представлена в печати. В последние годы в медицинских
журналах появились публикации, посвященные влиянию различных видов
ЗГТ на миому матки у женщин в климактерии. Согласно данным A.Senez
и соавт. [14], после одного года ЗГТ 0,625 мг конъюгированных
эстрогенов в сочетании с 2,5 мг медроксипрогестерона ацетата достоверных
изменений диаметра миоматозных узлов не наблюдалось. Однако размеры
узлов увеличились, когда доза гестагена была удвоена. По данным
этих авторов, очевидно, что рост миом в постменопаузе происходит
более активно в гормональной среде, характеризующейся высоким
уровнем прогестерона, чем в присутствии высокой концентрации эстрогенов.
В нескольких статьях других авторов не отмечено значительных изменений
объема и размеров матки и миоматозных узлов при лечении климактерических
расстройств препаратами циклического режима. Анализируя имеющиеся
разноречивые данные о влиянии циклической ЗГТ на миому матки,
авторы установили, что эти различия зависят от фармакологических
характеристик прогестагена, входящего в состав препарата. На основании
проведенных исследований влияния гормональных препаратов, в состав
которых входят различные прогестины, пациенткам с миомами матки
в климактерии предпочтительнее назначать лекарственные средства,
имеющие в своем составе прогестагены норстероидного ряда, оказывающие
выраженное антипролиферативное действие в гормонозависимых органах-мишенях.
   Основываясь на данных ряда авторов [15], проводивших рандомизированные
исследования влияния тиболона на миому матки при лечении женщин
в постменопаузе и не обнаруживших статистически достоверных различий
размеров миом матки до и после года лечения тиболоном, считаем
обоснованным больным с тенденцией к увеличению размеров матки
и миоматозных узлов на фоне циклического режима ЗГТ назначать
комбинированную непрерывную схему ЗГТ с ранних сроков постменопаузы.   

Литература:
   1. Barrett-Connor E. Acceptability and continuation
of hormone replacement therapy.//Int.Symposium » HRT’s Impact
on Menopausal Changes», Copenhagen (Denmark). 1994; 1-9
   2. Stewart E.A., Fridman A.J. Steroidal treatment
of myomas. Preoperative and Long-Term Medical Therapy-Seminars
in Reprod Endocrinol.1992; 10: 344-57.
   3. Бреусенко В.Г., Соломатина А.А., Краснова И.А. Ультразвуковое исследование
как скрининг-метод диагностики патологии яичников у женщин периода
постменопаузы. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.
1996; 1: 81-3.
   4. Ylostalo P.R. Ultrasonography of endometrium.
Annals of Medicine. 1990; 22: 105-8.
   5. Novak E.R., Woodruff J.D. Myoma and other
benign tumors of the uterus. In. Gynecoligic and Obstetric Patology.
Philadelphia. Saunders. 1979; 260-79.
   6. Buttram V.C., Reiter R.C. Uterine leiomyomata
etiology, symptomatology and management. Fertil Steril. 1981;
36: 433-47.
   7. Edgen R.A., Elton R.L., Calltun D.W. Studies
on the interactions of gestriol and progesterone. J.Reprod. Fertil.
1961; 2: 98-105.
   8. Kawaguchi K., Fujii S., Konishi I., Iwai
T., Nanbu Y., Nonogaki H. Immunohistochemical analysis of estrogen
receptors and ki-67 in leiomyoma and myometrium buring the menstrual
cycle and pregnancy.Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol.
1991; 419: 309-15.
   9. Buchi K.A., Keller P.J. Cytoplasmic progestin
receptors in myomas and myometrial tissuers. Acta Obstet. Gynecol.
Scand. 1983; 62: 487-92.
   10. Tamaya T., Fujumoto J., Okada H. Comparison
of cellular leveis of steroid receptors in uterine leiomyomata
and myometrium. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1985; 64: 307-9.
   11. Vij U., Murugesan K., Laumas K.R., Farood
A. Progestin and antiprogestin interactions with progesterone
receptors in human myomas. Int. J.Gynecol.Obstet. 1990; 31: 347-53.
   12. Chrapusta S., Sienski W., Konopka B., Szarborski
J., Paszko Z. Estrogen and progestin receptor levels in uterine
leiomyoma: relation to tumour histology and the phase of menstrual
cycle. Eur.J.Gynecol.Oncol. 1990; 11: 381-7.
   13. Reddy V.V., Rose L.I. Detra 4-3kctosteroid
5-alpha-oxidoreductase in human uterine leiomyoma. Am.J.Obstet.Gynecol.
1979; 135: 415-8.
   14. Senez A.B., Seckin N.C., Ozmen S., Gokmen
O., Dogu N., Ekici E. The effects of hormone replacement therapy
on uterine fibroids in postmenopausal women. Fertil.Steril. 1996;
65: 354-7.
   15. Gregoriou O., Vitoratos N., Papadias C. и соавт. Влияние тиболона
на находящихся в постменопаузе женщин с миомами. Maruritas. 1997;
27: 187-91.